Javne številke izračunajo stroške režimov zdravljenja okužb z virusom HIV v Rusiji leta 2017

Dodajte cene za zdravila iz vaše lekarne

Navodila za uporabo v medicini

Tenofovirdizoproksil fumarat, lamivudin in efavirenz

Trgovsko ime

Tenofovirdizoproksil fumarat, lamivudin in efavirenz

Mednarodno nelastniško ime

Odmerni obrazec

Filmsko obložene tablete 300 mg / 300 mg / 600 mg

Ena tableta vsebuje

aktivne snovi: tenofovirdizoproksil fumarat v smislu

100% brezvodna snov, 300 mg,

lamivudin, v smislu 100% brezvodnega

snov, 300 mg,

efavirenz, v smislu 100% brezvodnega

snov, 600 mg,

pomožne snovi: celulozna mikrokristalna, natrijeva kroskarmeloza, hidroksipropilceluloza, natrijev lavril sulfat, natrijev klorid, magnezijev stearat, laktoza monohidrat,

sestava lupine - Opadry II beli 85F18422 (polivinilalkohol, delno hidrolizirani 40% titanov dioksid (E171), makrogol / polietilen glikol 3350, smukec (E553b)).

Tablete kapsulaste oblike, prekrite s folijo iz bele barve, z vrezano oznako "M 152" na eni strani in celo na drugi strani.

Farmakoterapevtska skupina

Protivirusna zdravila za zdravljenje okužbe z virusom HIV, kombinacija.

Farmakološke lastnosti

Farmakokinetika

Za določitev farmakokinetike tenofovirja, dizoproksil fumarata, lamivudina in efavirenza so bile uporabljene ločene dozirne oblike teh aktivnih snovi, ki so jih ločeno okužili z virusom HIV.

Tenofovirdizoproksil fumarat je vodotopni diester tenofovirja. Če se daje peroralno, je biološka uporabnost tenofovirja približno 25% na prazen želodec. Po peroralni uporabi pri bolnikih, okuženih s HIV-1, je bil prazen želodec v enem samem odmerku največje koncentracije v krvi 300 mg (C_max) smo dosegli po 1,0 ± 0,4 ure. Vrednosti C_max in AUC (površina pod krivuljo koncentracije-čas) sta bila 296 ± 90 ng / ml in 2287 ± 685 ng · hr / ml.

Farmakokinetika

Lamivudin se dobro absorbira iz gastrointestinalnega trakta (GIT). Biološka uporabnost lamivudina pri odraslih po peroralni uporabi je običajno 80-85%. Čas za doseganje največje koncentracije (TC _max) lamivudina v serumu je približno 1 ura. Kadar se lamivudin daje v terapevtskih odmerkih (4 mg / kg / dan v dveh razdeljenih odmerkih v intervalih 12 ur) C_max je 1-1,9 μg / ml. V območju terapevtskega odmerka ima lamivudin linearno farmakokinetiko.

Pri bolnikih, okuženih s HIV, so dosežena maksimalna koncentracija efavirenza v plazmi po 5 urah in stalna koncentracija stanje je nastavljen na 6-7 dan. Pri 35 bolnikih, ki so prejemali 600 mg efavirenza na dan, je Cmax 12,9 ± 15:07 (29%) in najmanjša koncentracija (Cmin) je bil 5,6 ± 3.2μM (57%), AUC 184 ± 73 pM * h (40%).

Učinek hrane na oralni vnos

Učinek hrane na farmakokinetiko fiksne kombinacije tenofovirja, dizoproksil fumarata, lamivudina in efavirenza ni bil ocenjen. Vstop z zelo maščobnimi živili povečuje povprečne vrednosti AUC in Cmax efavirenza za 28% oziroma 79% v primerjavi s postom.

Uporaba tenofovirdizoproksil fumarata po prehrani z veliko maščobami (

od 700 do 1000 Kcal, vsebnost maščob 40 do 50%) povečuje oralno biološko uporabnost s hkratnim povečanjem AUC_0-¥ in C_max tenofovirdizoproksil fumarata za približno 40% in 14%. Vendar pa uporaba tenofovirdizoproksil fumarata z nizko kalorično dieto ne vpliva bistveno na farmakokinetiko tenofovirja v primerjavi s postom. Uživanje počasi doseže C_max tenofovirja približno 1 uro. Po dajanju večkratnih odmerkov 300 mg tenofovirja, dizoproksil fumarata enkrat dnevno po obrokih, ko vsebnost hrane ni bila nadzorovana, je bila najvišja koncentracija (C_max) in stopnja absorpcije (AUC) tenofovirja je 0,33 ± 0,12 μg / ml in 3,32 ± 1,37 μg · h / ml.

Jemanje lamivudina skupaj s hrano povečuje TC_max in zmanjša C_max vendar do 47% ne vpliva na celotno stopnjo absorpcije, zato pri jemanju lamivudina s hrano prilagoditev odmerka ni potrebna.

Tako je fiksna kombinacija tenofovir dizoproksil fumarata, lamivudin in Efavirenza priporočil jemlje na prazen želodec, saj lahko hrana poveča izpostavljenost in efavirenza povzroči večjo pojavnost stranskih reakcij.

Distribucija. In vitro vezava tenofovirja s plazemskimi ali serumskimi proteini je manjša od 0,7 in 7,2% v koncentraciji tenofovirja 0,01-25 μg / ml. Po intravenski uporabi 1,0 mg / kg in 3,0 mg / kg tenofovirja je volumen porazdelitve v ravnovesnem stanju 1,3 ± 0,6 l / kg in 1,2 ± 0,4 l / kg.

Lamivudin se neznatno veže na beljakovine v plazmi (35%). Lamivudin prodira v osrednji živčni sistem (CNS) in v cerebrospinalno tekočino (CSF). Po 2 do 4 urah po peroralnem dajanju je razmerje koncentracije lamivudina v cerebrospinalni tekočini do serumske koncentracije približno 1: 8.

Efavirenz močno veže na plazemske beljakovine (približno 99,5-99,75%), predvsem na albumin. Bolnikih, okuženih s HIV-1, ki ga je pripravila efavirenz v odmerkih od 200 do 600 mg enkrat na dan vsaj en mesec, v primernih koncentracijah cerebrospinalni tekočini v območju od 0,26 do 1,19% (povprečno - 0,69%) ustrezne koncentracije v krvni plazmi. Ta odstotek je približno 3-krat višja od tiste od nepovezanih proteinov (free) frakcije efavirenza v plazmi.

Presnova in izločanje. Raziskave in vitro da niti tenofovirdizoproksil fumarat niti tenofovir niso substrati encimov CYP. Po enkratnem peroralnem odmerku je terminalni razpolovni čas tenofovirja približno 17 ur. Po večkratnem jemanju tenofovirdizoproksil fumarata 300 mg enkrat na dan (po obrokih) se v urinu določi 32 ± 10% odmerka 24 ur. Tenofovir se izloča z glomerularno filtracijo in aktivno tubularno sekrecijo. Med tenofovirjem in drugimi snovmi, ki jih tudi izločajo ledvice, obstaja morda konkurenca.

Verjetnost metabolne interakcije lamivudina z drugimi zdravili je nizka zaradi nizke stopnje presnove v jetrih (5-10%) in nizke vezave na plazemske proteine. Lamivudin se izloča predvsem z ledvicami (več kot 70%) z aktivno tubularno sekrecijo, pa tudi s presnavljanjem v jetrih, z žolčem (manj kot 10%). Aktivna oblika lamivudin-intracelularnega lamivudin trifosfata ima daljšo razpolovno dobo (T_1/2) iz celic od 16 do 19 ur v primerjavi s T_1/2 iz plazme - 5-7 ur.

Efavirenza se presnovi predvsem s sistemom citokroma P450, da se tvori hidroksilirane metabolite in njihovo nadaljnjo konjugacijo z glukuronsko kislino. Ti metaboliti so praktično neaktivni proti virusu HIV-1. Glavni izoencimi, odgovorni za presnovo efavirenza so CYP3A4 in CYP2B6. Efavirenz zavira tudi izoencime P450 - 2C9, 2C19 in 3A4. V in vivo študijah efavirenz ni inhibiral CYP2E1, vendar zavira CYP2D6 in CYP1A2 pri koncentracijah močno presega vrednost uporabljenih v klinični praksi. Pri bolnikih s homozigotno G516T varianti izoencima CYP2B6, lahko trajanje izločanja zdravila iz plazme podaljša. Efavirenz povzroča encime P450, kar končno vodi k pospeševanju presnove. Pri neokuženih bolnikih, ki prejemajo večkratne odmerke 200-400 mg na dan za 10 dni za posledico nižjo od pričakovane, stopnjo akumulacije (pri 22-42% manj) in skrajšanje končna razpolovna doba efavirenza (t½) do 40- 55 ur, v primerjavi z enim odmerkom. Pri urinu približno 14 do 34% radioaktivno označenega odmerka efavirenza in manj kot 1% odmerka efavirenza ostane nespremenjeno.

Farmakokinetika

Farmakokinetika

Farmakokinetika

Podatki o uporabi lamivudina pri bolnikih z zmerno in hudo jetrno insuficienco kažejo, da disfunkcija jeter bistveno ne vpliva na farmakokinetiko lamivudina.

Preiskava z uporabo večkratnih odmerkih dokazano nima pomembnega vpliva na farmakokinetiko efavirenza pri bolnikih z okvaro jeter blago (razred A po Child-Pughu) v primerjavi s kontrolno skupino. zadostnih podatkov, da določimo učinek na farmakokinetiko efavirenza zmerne do hude jetrne funkcije abnormalnosti (razred B ali C po Child-Pughu).

Vendar pa je pri bolnikih z blago motnjami delovanja jeter potrebna previdnost pri jemanju fiksne kombinacije tenofovirja, dizoproksil fumarata, lamivudina in efavirenza. Fiksne kombinacije tenofovirja, dizoproksil fumarata, lamivudina in efavirenza ne smejo dajati bolnikom s hudo boleznijo jeter.

Farmakokinetika

Farmakokinetika

Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic se farmakokinetika tenofovirja spreminja. Pri bolnikih z očistkom kreatinina manj kot 50 ml / min ali s končno odpovedjo ledvic, ki zahteva dializo, C_max in AUC_0-¥ povečanje tenofovirja. Priporočljivo je, da se interval med aplikacijo odmerka prilagodi za bolnike z očistkom kreatinina manj kot 50 ml / min ali končno odpoved ledvicne bolezni, ki potrebujejo dializo.

Farmakokinetika

Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic se koncentracija lamivudina v plazmi poveča, izločanje iz telesa se upočasni. Bolnike z očistkom kreatinina z manj kot 50 ml / min odmerkom lamivudina je treba zmanjšati.

Farmakokinetika

Določen Kombinacija tenofovir dizoproksil fumarata, lamivudin in efavirenza ni priporočljiva pri bolnikih z zmerno ali hudo ledvično odpovedjo (očistek kreatinina (cc) po 200-krat večja kot polimerazo človeško DNA.

Lamivudin zaporedno presnavljajo intracelularne kinaze do 5M-trifosfata (TF). Lamivudin-TF je substrat za HIV reverzno transkriptazo in konkurenčni inhibitor tega encima. Protivirusna aktivnost zdravila je posledica vključitve monofosfatne oblike v verigo virusne DNA, zaradi česar pride do prekinitve verige. Trifosfat lamivudin ima pomembno nižjo afiniteto za DNA polimeraze človeških celic.

Tenofovirdizoproksil fumarat in lamivudin v vitro imajo protivirusno delovanje proti retrovirusom in hepadnavirusom.

Efavirenz je zaviralec nenukleozidne reverzne transkriptaze (NNRTI) virusa humane imunske pomanjkljivosti tipa 1 (HIV-1). Dejavnost efavirenza je predvsem posledica neposrednega blokiranja encima reverzne transkriptaze virusa humane imunske pomanjkljivosti (HIV-1). Efavirenz nima pomembnega zaviralnega učinka na reverzno transkriptazo (RT) virusa humane imunske pomanjkljivosti tipa 2 (HIV-2) in humane DNA polimeraze (α, β, γ ali δ).

Odpornost. Iz celične kulture smo izolirali seve HIV-1 z zmanjšano občutljivostjo na tenofovir. Ti virusi so nadomestili K65R v reverzni transkriptazi in so pokazali, da je občutljivost na tenofovir 2 do 4-krat manjša.

Med nekaterimi zaviralci nukleozidne reverzne transkriptaze je bil ugotovljen navzkrižni odpor. Zamenjava zdravila K65R, ki se je razvila po tenofovirju, se je razvila tudi pri nekaterih bolnikih, okuženih s HIV-1, ki so prejemali abakavir, didanozin ali zalcitabin. S HIV-1 sevi s to substitucijo so pokazali tudi zmanjšanje občutljivosti na emtricitabin in lamivudin. Tako pri bolnikih, okuženih z virusom z zamenjavo zdravila K65R, lahko pride do navzkrižne odpornosti na ta zdravila.

Večinukosidna odpornost seva HIV-1 z dvojno substitucijo na lokusu T69S zmanjšuje občutljivost na tenofovir v disoproksil fumarat (IC₅₀ > 10-krat).

Eden od razlogov za razvoj odpornosti proti lamivudinu HIV-1 je pojav sprememb na mestu M184V viralnega genoma, ki je tesno povezan z aktivnim spletnim mestom reverzne transkriptaze virusa HIV. Situacije HIV-1 z mutacijami M184V se lahko pojavijo pri bolnikih, ki prejemajo kombinirano protiretrovirusno zdravljenje, vključno z lamivudinom. Za te vrste virusa je značilna zmanjšana občutljivost za lamivudin in šibka sposobnost razmnoževanja. HIV-odporni sevi, ki so odporni na zidovudin, lahko pri sočasnem razvoju odpornosti na lamivudin pridobijo občutljivost. Klinični pomen tega pojava ni ugotovljen.

Mutacije na mestu M184V povzročajo navzkrižno odpornost HIV samo na zdravila iz skupine nukleozidnih zaviralcev reverzne transkriptaze (NRTI). Lamivudin ohranja protiretrovirusno aktivnost proti sevom HIV-1, ki imajo mutacije M184V, odporne na lamivudin. Pri sevih HIV z mutacijami M184V se ne zazna več kot 4-kratno zmanjšanje občutljivosti na didanozin in zolcitabin. Kombinirano protiretrovirusno zdravljenje, vključno z lamivudinom, se je izkazalo za učinkovito proti sevom HIV z mutacijami na mestu M184V.

Posamezne substitucije, ki so povzročili največjo rezistenco na efavirenz v celični kulturi, skladne z zamenjavo levcina z izolevcinom na položaju 100 (L101I, 17-22-krat večja rezistenca) in asparagin za lizinom na položaju 103 (K103N, 18-33-krat večja rezistenca). V variantah okužb z virusom HIV je bilo več kot 100-krat večja občutljivost, ki je poleg drugih aminokislinskih substitucij v obratni transkriptazi izrazila K103N. K103N je najpogostejša mutacija v reverzne transkriptaze v izolate virusa iz pacientov, ki so imeli znake neuspeha zdravljenja ( "recoil" virusno breme) v kliničnih raziskavah pri kombiniranem efavirenza in indinavir + zidovudina ali lamivudina. Opazili so tudi v reverzne transkriptaze substitucije pri legah 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 ali 225, čeprav z nižjo frekvenco in pogosto le v kombinaciji s K103N. V vzorcih bolnikov, ki so bili pred zdravljenjem z efavirenzom, niso opazili nobene zamenjave K103N. Vrsta aminokislinskih substitucij v reverzne transkriptaze vključuje odpornost na efavirenz, neodvisno od drugih protivirusnih zdravil, ki se uporabljajo v kombinaciji z efavirenz.

Kombinacija tenofovir dizoproksil fumarata in lamivudin kaže sinergistični učinek proti nenukleozidne inhibitorje reverzne transkriptaze (NNRTI-ji), na katero odporni sevi HIV-1 z K103N ali Y181C mutacij. Uporaba kombinacije se je treba izogibati pri zdravljenju bolnikov, ki so prejemali dolgotrajno protiretrovirusno terapijo (ART), v kateri so izolirane seve s K65R mutacije. Klinična učinkovitost tenofovirdizoproksil fumarata in lamivudina niso proučevali pri bolnikih, okuženih z virusom hepatitisa B

Ugotovljena je bila navzkrižna odpornost proti nekaterim zaviralcem nukleozidne reverzne transkriptaze. Zamenjave M184V / I in / ali K65R kaže tudi pri sevih izolate HIV-1 pri bolnikih, ki so pred kratkim tretirana tenofovir v kombinaciji z lamivudina ali emtricitabina abakavirja ali ddl. Tako lahko navzkrižno odpornost med temi zdravili pri bolnikih, okuženih z virusi, ki vsebujejo eno ali obe aminokislinski substituciji. Obe vrsti mutacij K65R in M184V / I ostajata občutljiva na efavirenz.

Indikacije za uporabo

- zdravljenje okužbe z virusom HIV-1 pri odraslih z virološko supresijo HIV RNK 1/10), pogosto (> 1/100 do 1 / 1.000 do 1 / 10.000 k

Tenofovir efavirenz lamivudin

Odpornost zdravila pred začetkom kombiniranega APT

Primarna (pridobljena skupaj z virusom v času okužbe), odporne na nenukleozidne reverzne transkriptaze (NNRTI) povečuje tveganje za sisteme, ki temeljijo pomanjkljiva učinkovitost NNRTI. Kar se tiče režimov, ki temeljijo na zaviralcih proteaz, ojačenih z ritonavirjem, ta odvisnost ni dokazana. Mono- in dvokomponentna terapija v NSDP se redko uporablja danes, vendar prejšnje izkušnje kažejo, da so v teh primerih virološke napake APT pogoste. Nevirapin monoterapiji se uporablja za preprečevanje perinatalno prenosa HIV in lahko vodi do razvoja odpornosti na NNRTI in zmanjšali nadaljnje protivirusne učinkovitosti temelji APT-sheme nevirapin. Virološki odziv se lahko izboljša z odložitvijo začetka APT v obdobju po porodu. Zmanjšajte tveganje za razvoj odpornosti s predpisovanjem drugih ali dodatnih protiretrovirusnih zdravil.

Zadnje analize so pokazale, da v večini LMIC v bližnji prihodnosti, je glavni odpornost na NNRTI ne bo verjetno pomembno vplivala na ravni prebivalstva, učinkovitosti prvega izbora režimih, vključno NNRTI. Kljub temu bodo programi za nadzor odpornosti na zdravila za virus HIV koristni pri razvoju strategije zdravljenja in raziskovanju koristi od študija odpornosti pri zdravljenju bolnikov, ki predhodno niso prejeli APT.

Čas začetka zdravljenja

Čas APT je pomembno za klinične vezja učinkovitosti prve vrste. NSDP je pogosto APT start na limfocite nizkih CD43, zaradi omejenega dostopa do testiranja in zdravljenja HIV, kot tudi z določitvijo števila celic CD4. Čeprav APT zmanjša smrtnost, čeprav je začel v majhnem številu limfociti CD4,3pozdnee začetku zdravljenja vodi do povečane smrtnosti, večjo pojavnost virološki neuspeh in odpornosti na zdravila. V zvezi z APT, je zaželeno, da se začeti, preden se bo število celic CD4 manj kot 350 / ml, vendar za to potrebujemo pogoje za zgodnje odkrivanje okužbe z virusom HIV in zmožnost zdravstvenega sistema, da bi zagotovili večje število bolnikov, zdravljenih. Ker so prekinitve zdravljenja danes šteje, da je nezaželena, bo prej začetek APT privede do podaljšanja terapije na splošno, in zato poveča stroške in tveganje za virološki neuspeh, odpornosti na zdravila in kasnejše klinične napredovanje okužbe z možnostmi omejenimi zdravljenja. Dolgoročna tveganja in koristi različnih strategij APT Začetek v LMIC niso znani, vendar raziskave odmori APT kažejo, da lahko zgodnje zdravljenje zagotoviti enako ali večje zmanjšanje pogostnosti klinične znake okužbe, ki ga uporabljate iste taktike v državah z visokimi dohodki.

Izbira sheme prve vrstice

APT prvi liniji zelo učinkovita pri zaviranju virusne replikacije. Objavljeno 2003 na kliničnih študijah s kombinacijo dveh NRTI NNRTI ali inhibitor proteaze ojačana pokazala, da (po 48 tednih. Koncentracijo HIV RNA je verjetnost uspeha virološko 100 / ml inhibitorja integraze Ral-tegravir približno enako učinkovito kot efavirenz, in v kombinaciji z tenofovir in lamivudin - manj strupeno v zaviralcev integraze NSDP lahko zasedajo pomembno mesto v tokokrogih drugo in prvo celo število, ki bodo odvisne od njihovih stroškov in uspešnosti podatkov, toksičnosti in interakcije z drugimi zdravili.. Maravirok oken CCR-5 receptor, uspešnost nekoliko slabše efavirenza. Ker je zdravilo učinkovito le proti CCR-5-tropskih virusov, preden je njegovo imenovanje je potrebno za študij tropizem virusa, tako da vloga to skupino zdravil v večini LMIC je majhna. Po predhodnih podatkih, z redkimi podtip virusa veže na CXCR-4 receptorje, vendar zadnja poročila iz Južne Afrike, Zimbabveja in zanika, da se trenutno preizkuša nov razred drogami NNRTI -. rilpivirina, ki ima visoko protiretrovirusnimi oh aktivnost in vitro in visoko gensko stabilnost virusnega pregrade. Zaradi nizke terapevtski odmerek, možnostjo enkratnega odmerka na dan in nizko tveganje za interakcije z drugimi zdravili, lahko zdravilo našli široko uporabo v NSDP.

Skladnost z APT

Kako dolgo bo učinek ohrani prvo linijo, v največji meri odvisna od tega, kako huda bolnika v skladu z načinom zdravljenja. Po nedavni meta-analize, je povprečna stopnja upoštevanja v povprečju 77% (95% interval zaupanja 68-85%), v Afriki in 55% (95% interval zaupanja 49-62%), v Severni Ameriki. Afriške podatki so bili pridobljeni predvsem v majhnih kohortnih študij (mediana, n = 100) in je treba prečistiti v večjih študijah. Študija dejavnikov, ki vplivajo na upoštevanje terapije v raznyhusloviyah in različnimi skupinami bolnikov, je ključnega pomena za izboljšanje učinkovitosti v prvi vrsti APT, vendar so podatki o tem še vedno zelo majhna. Glede na poročila, v LMIC glavni vzrok slabe lepljivega terapije - pomanjkanje sredstev, težave v obnovo staleža drog, pozabljivost, ali kršitev običajnega vsakdana, strahu pred razkritjem skrivnosti glede okužbe s HIV in pomanjkanja razumevanja koristi zdravljenja. Kljub splošno sprejetje programov za podporo skladnosti APT NSDP, zadnjega meta-analiza je pokazala nobenih randomizirane študije o ukrepih za izboljšanje skladnosti APT način v teh državah.

Rezultati zdravljenja so odvisni tudi od organizacijskih in strukturnih dejavnikov, vendar niso dobro razumljeni. Pomembno vlogo imajo proizvodnja in dobava zdravil, kakovost klinične podpore, razpoložljivost klinike, ki zagotavljajo APT, pripravljenost pacientov na zdravljenje in socialno podporo, vpliv stigme in diskriminacije v zdravstveni sistem in družbo kot celoto.

Tenolam E (Lamivudin, Tenofovir, Efavirenz) Hetero 30 tab

Opis izdelka

Ta droga je na voljo le pri predplačilu iz Indije. Čas dostave od 14 dni.

Tenolam E (Lamivudin, Tenofovir, Efavirenz) - generična atripler

Ime: Lamivudin + Tenofovir + Efavirenz

Blagovna znamka: Tenolam E

Proizvajalec: Hetero Labs, Indija

Oblika izpusta, sestave in pakiranja

Zdravilo se proizvaja v tabletah, vsaka tableta pa je popolnoma prekrita s filmsko membrano.

Sestava: Ena tableta je sestavljena iz aktivnih in pomožnih komponent.

Zdravilne ucinkovine so Lamivudin (300 mg.) + Tenofovir (300 mg.) + Efavirenz (600 mg.)

Pakiranje: Ena banka vsebuje 30 tablet.

Opis

Odmerna oblika zdravila Tenolam E je zasnovana za zdravljenje okužbe z virusom HIV tipa 1. Njene farmakološke lastnosti se nanašajo na protivirusno skupino.

Tenolam E Terapija prinaša naslednje koristi bolnikom:

• učinkovitost in varnost;
• udobje - sprejem samo enkrat na dan;
• visoke stopnje absorpcije in biološke uporabnosti;
• relativno nizka cena.

Farmakološko delovanje

Formulacija zdravila, ki jo sestavljajo trije aktivni snovi, močneje vpliva na virus in zaustavi reverzno transkriptazo, s čimer nastaja napačne DNA drog virusa. Ne dovolijo, da se delec virusa popolnoma razvije, nadaljnja okužba se ustavi.

Odmerjanje in administracija

Dnevni odmerek je 1 tableta, vzetega peroralno na prazen želodec. Hrana prispeva k pojavu neželenih učinkov.

Neželeni učinki

Če zdravljenje z zdravilom lahko kaže neželene učinke, so najpogostejši:

• slabost, bruhanje, driska;
• povečano količino plinov in bolečine v trebuhu;
• omotica, bolečina;
• izpuščaj, srbenje;
• motnje spanja.

Način shranjevanja

Hranite na mestu, zaščitenem pred svetlobo, vlago in nedostopnim za otroke.

Embalaža mora biti tesno zaprta in bolje shranjena v originalni posodi.

Temperatura skladiščenja od + 15 ° C do + 30 ° C

Kako začeti HAART?

K. Hoffman, F. Mulcahy

Tako je bila sprejeta odločitev o potrebi po HAART. Naslednje vprašanje: kje začeti? Danes imamo na razpolago več kot ducat protiretrovirusnih zdravil, število možnih kombinacij pa je skoraj neskončno.

Priporočeni prvi režimi HAART

Priporočeni režimi HAART prve linije (od decembra 2004) so ​​prikazani v tabeli. 6.1.

Tabela 6.1. Prednostni prvi režimi zdravljenja okužbe z virusom HIV (vrstni red štetja ne odraža učinkovitosti)

Zidovudin + lamivudin Lopinavir / ritonavir

"Tenofovir + lamivudin Efavirenz

Tenofovir + emtricitabin Nevirapin

Zidovudin + emtricitabin Fosamprenavir / ritonavir

** Abacavir + lamivudin sakvinavir / ritonavir

*** Stavudin + lamivudin Atazanavir / ritonavir [3]

*** Zidovudin + lamivudin + abakavir

Praktični nasveti za izbiro prvega režima HAART - osnovna pravila

Najpogosteje prvi režim HAART vključuje dva NRTI v kombinaciji s PI (ojačeno ali ne), bodisi z NNRTI ali z drugim NRTI. Medtem ko prednosti ene od teh shem pred drugimi niso bile dokazane. Kot je razvidno iz metaanalize iz leta 2001 (in podroben pregled) 23 kliničnih preskušanj pri 3.257 bolnikih, so imunološki in virološki učinki večine shem zdravljenja primerljivi. Glavna razlika med shemami je število tablet na sprejem: manjši je, bolje je. Tako je pri izbiri režima HAART potrebno upoštevati število tablet (Barey, 2001). Hkrati pa najpreprostejša shema ni vedno najboljša. Prve informacije o razliki v učinkovitosti preprostih shem so se že pojavile - o njih bomo v tem razdelku govorili malo kasneje.

Načrt zdravljenja je treba vedno prilagoditi individualnim potrebam pacienta, to je upoštevati njegovo disciplino, sočasne bolezni in druga zdravila, ki jih jemlje. V nadaljevanju so glavne točke, ki jih je treba upoštevati pri izbiri prvega režima HAART.

Praktični nasveti o izbiri prvega režima HAART

• Prva shema ima največ možnosti za dolgoročni učinek, zato mora biti prva shema močna in dobro prenašana.

■ Pri bolnikih je treba razpravljati o prednostih in pomanjkljivostih različnih sistemov - čas je običajno zadosten.

■ Zelo je zaželeno, da se pripravki prvega režima ne smejo jemati več kot 2-krat na dan. Moral bi razmisliti o možnosti predpisovanja zdravil in za jemanje 1 časa na dan.

■ Prvi režim HAART ne sme vključevati priprave iz treh različnih skupin, da bi ustvarili rezervo za prihodnost.

• Izogibajte se kombinaciji sredstev z enakimi neželenimi učinki.

■ Ne držite teoretično močnejše sheme, če okoliščine zahtevajo drugačno izbiro.

■ Vsakemu bolniku je treba režim zdravljenja, ki ga lahko opazuje!

■ Vsa zdravila je treba jemati istega dne - celo kratkotrajno zdravljenje z eno ali dvema zdraviloma je nesprejemljivo!

■ Vedno preverite, ali obstaja možnost, da bolnika vključite v klinični preskus! Vse bolnike, zlasti tiste, ki se ne zdravijo, je treba spodbujati, da sodelujejo v takih preskušanjih!

Kaj je treba najprej pojasniti?

Ali lahko pacient vzame zdravilo večkrat na dan? Ali je to mogoče glede na okoliščine njegovega osebnega, poklicnega in družbenega življenja? Če obstaja kakršen koli dvom, ne bi smeli izbrati najučinkovitejšega, a enostavnejšega režima zdravljenja. Na primer, verjetno je, da uporabnik injiciranja zdravila ne bo mogel slediti kompleksnemu režimu zdravljenja ali vzeti večje število tablet. Za injiciranje uživalcev drog so bili že predlagani posebni režimi HAART: zahtevajo zdravila enkrat na dan (Progenica 2000, Sack2eNk1, 2001, Congroy, 2002) in so primerni za zdravljenje pod zdravniškim nadzorom.

V mnogih primerih ključnega pomena število tablet ali komunikacijske dopolnitev z vnosom hrane. Dnevno število tablet v odobrenih indikacij in priporoča prvi vrstici del zdravljenja, od 2. do 16. Nekateri niso bile izpolnjene zahteve bolnikov jemlje zdravila večkrat na dan, drugi -, da je treba za sprejem prazen želodec ali z maščobno hrano. Danes so bolniki bolj zahtevni kot pred nekaj leti in imajo pravico do tega! Včasih velikost tablete postane ovira za predpisovanje zdravila. Pred začetkom zdravljenja je treba razpravljati o vseh teh vprašanjih.

Vsak bolnik mora ugotoviti, katere druge bolezni boli in opravi temeljit pregled. Prisotnost takšnih bolezni vpliva na izbiro režima HAART. Torej, s pankreatitisom je bil kontraindiciran didanozin. Bolniki z nevropatijo ne morejo predpisati didanozin, zalcitabin in stavudin. V ozadju zdravljenja z IP lahko diabetes mellitus, neodvisen od insulina, postane odvisen od insulina, zato je pomembno, da pazljivo razmislite, preden preklopite PI v prvi režim zdravljenja za bolnika s sladkorno boleznijo.

bolezni jeter in kronični hepatitis zahtevajo tudi posebno pozornost pri imenovanju HAART, saj je pri teh boleznih je tveganje za resne neželene učinke nevirapina in ritonavirja na jetrih najvišjo (Bep Vppkeg, 2000; Magypeg, 2001; 8aue§ 1999; 8i1ko№§k1, 2000; Sullikum, 2002). Vendar pa glede na nedavno objavljenih rezultatov študij pri več kot 1000 bolnikih s hepatitisom C, prenašanje lopinavir / ritonavir in nelfinavir isti (8i1ko№§k1, 2004).Če hepatitisa B v prvi HAART zaželeno, da vključuje lamivudin ali emtricitabina, ali še bolje - tenofovir. Upoštevajte druge bolezni, zlasti bolezni ledvic (preglednica 6.2).

(lamivudin, emtricitabin in tenofovir, nasprotno, delujejo ugodno!)

Interakcije z zdravili in narkotiki

Pri izbiri kombinacij protiretrovirusnih zdravil je treba razmisliti o možnosti interakcij z zdravili. Medtem ko so medsebojni vplivi protiretrovirusnih zdravil med seboj dobro raziskani, so pogosto manj znani o njihovih interakcijah z drugimi zdravili. Nujno potrebo po dodatnih študijah je dokazano z nedavnim kliničnim preskušanjem, ki je proučilo možnost kombiniranja HAART z zaviralci HMG-CoA reduktaze. Izkazalo se je, da se pri zdravih prostovoljcih v ozadju jemanja ritonavirja ali sakvinavirja serumska koncentracija simvastatina poveča za 3059% (Isbenbaum, 2002). Opisana je fatalna rabdomioliza kot posledica zdravljenja s simvastatinom v kombinaciji z nelfinavirjem (Nage, 2002).

Zaradi nepredvidenih interakcije z drugimi zdravili, veliko zdravil s protiretrovirusnimi zdravili ni mogoče kombinirati. To velja zlasti za nekatere oralne kontraceptive. Tudi zdravila, ki so na prvi pogled varne, imajo včasih grožnjo. Tako privlači pozornost številnih strokovnjakov eni študiji, ki je pokazala, da se vnos koncentracije česen kapsul v serumu sakvinavirja prepolovil (R18s11eSh, 2002). Pri plazemskih koncentracij protiretrovirusnih zdravil včasih vplivajo navidezno neškodljive snovi, kot so vitamin C majhni študiji pri zdravih prostovoljcih so pokazale, da C po dajanju 1 g vitamina bistveno (za 14%) zniža serumsko koncentracijo unamplified indinavir (81ash,

Težave se pojavijo, ko bolnik vzame peroralnih antikoagulantov (derivati ​​kumarina), zlasti varfarin - ritonavir lahko bistveno zmanjša serumska koncentracija teh zdravil (IgE, 2002). Škodljivi učinki tudi polna HAART kombinaciji z zdravili za zdravljenje migrene drog, propulzivi, hipnotiki. Primer smrti zaradi kombinacije ergotamin z ritonavirjem (Ragyo, 2003).

V interakciji s protiretrovirusnimi zdravili vstopajo tudi zdravila in alkohol. Nekatera protiretrovirusna zdravila povečujejo potrebo po metadonu pri nadomestnem zdravljenju. Predvsem kot vpliv nevirapin in efavirenz (S1agke 8, 2001), v manjši meri - ritonavir in nelfinavir. se lahko zahteva vpliv tega lopinavirja podatkov ni povsem nedvoumna, ampak tudi na podlagi njegovega prilagajanja odmerka metadona (MsSapse-Ka12, 2003; 81euepk, 2003). Ne vstopajte v občutnega interakcijo z metadonom, očitno, tenofovir (8sh1Sh, 2004).

Včasih je kombinacija zdravila HAART z zdravili veliko nevarnejša. Številne smrti posneti s kombinacijo ritonavira s amfetaminov ( "Ecstasy") ali visoke povpraševanja natrijevega drog oksibatu (Samson "tekoči ekstaza") (Na1ek, 2000; Natpd1op, 1999). Ritonavir drastično upočasni presnovo različnih drog, kot so amfetamini, ketamin, LSD (odličen pregled na temo: Ap1otoi, 2002). Tako je odprtje pogovora s pacientom o jemanju drog zelo pomembno pred začetkom HAART. Ne zdi se, da vstopijo v resne interakcije z protiretrovirusno marihuane in hašiša drog (Koke1, 2002). Toda nevarnost in nevrotoksičnost amfetaminov pri okužbi s HIV, se zdi, da je treba posebno izrazit (apdTogy, 2003).

V tem poglavju ni mogoče razpravljati o vseh interakcijah z zdravili. Mnogi izmed njih so omenjeni v opisu posameznih protiretrovirusnih zdravil in v poglavju o interakcijah z zdravili. V vsakem primeru natančno preberite navodila za zdravilo. Če pacient že jemlje katerokoli zdravilo, je začetek HAART dober razlog za ponovno preučitev njihove potrebe.

Prekrivanje neželenih učinkov

Pri izbiri sredstev za režime HAART je treba upoštevati tudi možnost uvedbe neželenih učinkov.

Če je brez zdravil, ki zmanjšujejo hemopoezo (vključno z valganciklovirjem!), Je treba zdravilo Zidovudin uporabljati previdno. Enako velja za interferon, hidroksiureo, dapson in ribavirin.

V ozadju aciklovirja se intenzivirajo neželeni učinki indinavirja na ledvicah (Herrman, 2001). Poleg tega je pri bolnikih z ledvicami in v kombinaciji z zdravili, ki imajo neželene učinke na ledvice, priporočljivo, da se ne predpišejo tenofovir.

Katere skupine zdravil uporabite?

Danes prve sheme HAART vedno uporabljajo kombinacije dveh NRTI in bodisi IP, ali NNRTI ali drugega NRTI. Vse druge sheme niso bile dovolj raziskane, ali je bila njihova uporaba izven kliničnih preskusov neprimerna. Prednosti in slabosti treh kombinacij, ki jih danes uporabljamo, so podane v tabeli. 6.3. Raziskave, pri katerih so bile te kombinacije primerjane, so bile malo izvedene. Farmacevtska podjetja se zanje ne zanimajo. Dejansko, zakaj porabiti denar - in precejšen - če je na koncu vaše zdravilo priznano kot šibkejše? V zvezi s tem se takšne študije običajno izvajajo brez sodelovanja proizvodnih podjetij in trajajo dolgo.

Študija Ayapys 81iyu 298 bolniki naključno smo razdelili v tri skupine. V kombinaciji z osnovno kombinacijo stavudina + didanozina udeleženci v prvi skupini so dajali lamivudin, drugi - nevirapin, tretji - indinavir (Van eeitep, 2003). Po 48 tednih opazili virusna obremenitev manjša od 50 ml-1, 49%, 49% in 40% udeležencev oz. Ta razlika ni bila statistično značilna. Vendar pa je po nekaj dodatnih testov (po 96 tednih pri bolnikih z visoko virusno obremenitvijo) vse razlike, ugotovljene so bile: indinavir, nevirapin in so približno enako učinkoviti, vendar je veliko bolj učinkovito lamivudin. Ta študija je bila prvi argument proti uporabi kombinacij treh NRTI-jev. Obenem so vsi sistemi, preučevani v Ayapys študiji zdaj šteje zastarela.

V kliničnem preskušanju SA88 je tudi primerjali učinkovitost treh skupin protiretrovirusnih zdravil. V kombinaciji z osnovnim kombinacijo abakavir + lamivudin znamke BPI ampre- navir / ritonavirja, efavirenza je NNRTI ali NRTI tretji stavudin. Znani podatki o 297 udeležencev prejela 48 tednih zdravljenja (Vagyey, 2002). Kot v študiji Ayapys, pomembnih razlik v vplivu na virusne obremenitve med tremi skupinami niso bili odkriti, dokler je uporabljena z občutljivostjo praga 400 ml-1. Vendar pa se je izkazalo, da je v skupini z zdravilom NNRTI učinkom jasno boljša pri uporabi bolj občutljivo metodo za določanje virusno breme. Iste sklepe stekel analizo podatkov o pacientu z začetno visoko virusno obremenitvijo (več kot 100 000 ml-1). Omeniti je treba, da se razlike med drugima dvema skupinama (ki se uporabljajo BPI ali tretjo NRTI) ni, ugot čeprav je incidenca virološki neuspeh v skupini zdravljenih tri NRTI relativno višji.

Nadalje bodo podrobneje obravnavani trije pristopi k režimu HAART. Poleg tega se bomo osredotočili na metode zdravljenja, katerih vloga v prihodnosti bi se morala povečevati: sheme brez NRTI, sheme za sprejem enkrat dnevno in tako imenovane indukcijske sheme. Vsi so učinkoviti in glede na predhodne podatke, ki so na voljo za danes, jih lahko imenujemo obetavni, vendar je še prezgodaj, da jih priporočamo za široko uporabo. Na koncu bomo pozorni na neuspešne kombinacije protiretrovirusnih zdravil, katerim se je treba izogibati.

To je edini režim HAART, katerega učinek so potrdili randomizirani preskusi, ki so ocenjevali klinične rezultate (Hammer, 1997; Cameron, 1998; Selbrink, 2000). Poleg tega takšni dolgoročni rezultati uporabe niso znani za noben drug režim HAART. Nekatera klinična preskušanja so trajala 5 in 6 let (Dick, 2003; Shskk, 2003). Mnogi strokovnjaki še vedno raje uporabljajo to vrsto HAART, zlasti z aidsom ali visokim virusnim bremenom, saj je druga prednost relativno nizko tveganje za odpornost na zdravila. Ob istem času, ko sta uporabljeni dve NRTI in PI, režim zdravljenja pogosto trpi zaradi velikega števila tablet in razmeroma pogostih neželenih učinkov. V nadaljevanju bomo obravnavali več najpogosteje uporabljenih shem.

Dva NRTI + lopinavir / ritonavir

To je ena najpogostejših shem za danes. Mnoge priporočila kažejo med prednostne. Ima dolgoročno učinkovitost (Shskk, 2003). Odpornost proti njej še ni bila opisana. V enotnem danes primerjalne študije kažejo, da kombinacija stavudin + lamivudin lopinavir / ritonavir učinkovito kombinacijo stavudina + lamivudin + nelfinavirja: doseči virusne obremenitve pod 50 ml-1 po 48 tednih zdravljenja pri 67% in 52%, oziroma (^ a1tk! ew, 2002). Ali je lopinavir, povečan z ritonavirjem, učinkovitejši od drugih ojačenih PI, še ni jasen. Prav tako ni znano, kateri režim je predpisati za neuspešno zdravljenje z lopinavirjem / ritonavirjem. Najpogosteje z lopinavirjem / ritonavirjem se uporablja osnovna kombinacija stavudina + lamivudina. Dobre rezultate dobimo tudi s kombinacijo osnovne kombinacije tenofovir + emtricitabin (Mylina, 2004).

Dva NRTI + sakvinavir / ritonavir

AZT + ddC + sakvinavir-HGC je bila prva kombinacija dveh NRTI s PI, pozitiven učinek na preživetje, od katerih je izkazal z randomizirani raziskavi, ki je največja študija na dan bolnikov, okuženih z virusom HIV (81e11ppk, 2002). Trenutno pa se sakvinavir navadno uporablja z ritonavirjem in v kombinaciji z drugimi osnovnimi kombinacijami NRTI. Če se sakvinavir ne zviša z ritonavirjem, morajo bolniki vzeti preveč tablet in biološka uporabnost zdravila je premajhna. Preneseni sakvinavir / ritonavir bolje kot indinavir / ritonavir, ki je ni priporočljivo vključiti prvi HAART (Egad81ey1, 2003). Dodali smo kombinacijo sakvinavirja (1000 mg) in ritonavirja (100 mg), dvakrat na dan. Trenutno je sakvinavir na voljo tudi v tabletah po 500 mg.

Abacavir + lamivudin + fosamprenavir

Ko obdobje veljavnosti dovoljenja za izdajo zidovudin bliža svojemu koncu, je podjetje začelo izkušnje 01aho8t11KIpe drugo bazo njena kombinacija NRTI - abakavir + lamivudin. Novo kombinirano zdravilo abacavir z lamivudinom Kivex ™ vam omogoča, da vzamete ta zdravila 1-krat na dan. Po študijah №EAT in 8OO kombinacijo abakavir + lamivudin v kombinaciji z fosam- prenavirom ima visok izkoristek (OaShe, 2004; Koypdieg-Rgeps, 2004). Informacije o uporabi v tem primeru drugega IP-ja so zelo majhne. V zvezi s tem verjamemo, da je najbolje uporabiti fosamprenavir z osnovno kombinacijo abakavirja + lamivudina. No, v povezavi s kombinacijo abakavir + lamivudinom in efavirenzem (Oaggagy, 2003; Be1e8i8, 2004; Roygat- sgeg, 2004). Vendar pa ne priporočamo vključujejo HAART prvo vrstico abakavir + lamivudin v kombinaciji s NNRTI, kot v primeru alergijskih reakcij povzroči niz, da bo zelo težko (vzrok je lahko abakavir ali NNRTI), in posledično, izbor sredstva za nadaljnje zdravljenje zmanjšane.

Dva NRTI + nelfinavir

Sheme z nelfinavir je že dolgo med najbolj pogosto predpisano. V kliničnih preskušanjih licenca nelfinavir uporablja predvsem z osnovno AZT + lamivudin (8aad, 2001; Say1apy, 2001). SotYpe študija je pokazala, da je nelfinavir nekoliko šibkejša od nevirapina (Roysgatgeg, 2002). Po raziskavi SRSKA042, nelfinavir ni tako učinkovita, kot ritonavir in tudi bistveno bolje prenašajo (Regeg, 2002). Ob istem času, v neposredni primerjavi z drugimi PI, zlasti s fosamprenavirjem (z in brez ojačanje) in lopina- Vir / ritonavir, nelfinavir ni bila tako visoka (^ a1t§1eu, 2002; OaShe, 2004; Koypdieg- Francoski, 2004).

Sheme, ki vključujejo nelfinavir, se pri velikem številu tablet razlikujejo in povzročajo drisko, zato jih ne priporočamo več.

Dva NRTI + NNRTI

Kombinacija z NNRTI, sodeč po posredni kazalniki niso slabša od učinkovitosti programa z OP, in morda jih celo prekašajo. NNRTI se odlično izkazala v številnih randomiziranih kliničnih preskušanjih. Na primer, ASTO 384 ASTO 5095 in SA88 sistem temelji efavi- RENZI so v študijah 006, učinkovite sisteme z indinavir, nelfinavir, amprenavir / ritonavir in shem treh NRTI (81a8getk1, 1999; KoYpk, 2003; OiIsk, 2004; Vay1ey, 2002). Glede na raziskave in sheme SotYpe Ayapys z nevirapin slabše v shemah učinkovitosti z nelfinavir in indinavir, vendar učinkovitih shem treh NRTI (Roygatsgeg, 2002; van eeitep 2003). Študija 2We, kjer direktno primerjati efavirenz in nevirapin, pomembne razlike med sredstvi ni zaznana (van belli, 2004).

Koristi režima HAART iz dveh NRTI in enega NNRTI so majhno število tablet in dobra prenašanja. Hkrati pa ti programi, za razliko od shem PI, niso bili raziskani v študijah, ki so ovrednotile klinične rezultate. Ni podatkov o dolgoročnih rezultatih uporabe takšnih shem in o njihovi učinkovitosti v primerih globoke imunske pomanjkljivosti. Pomanjkljivost shem NNRTI je hiter razvoj odpornosti na zdravila.

Zidovudin + lamivudin v kombinaciji z nevirapinom ali efavirenzom

V zadnjih letih so ti programi postali ena izmed najbolj priljubljenih programov HAART (študije 006, COMVSHE, ASTO 384, 5095). Ob imenovanju bolnikov je treba opozoriti na neželene učinke, ki se lahko pojavijo v prvih tednih. Na začetku bolniki pogosto skrbijo za slabost, ne pa tudi občasne in alergične reakcije na NNRTI. Pomembno je, da se spomnimo, da po tem, ko nevirapin povzroči lastno presnovo, je treba po dveh tednih zdravljenja povečati njegov odmerek. Ko je predpisan efavirenz, je treba spremljati manifestacije njegovega neželenega učinka na osrednji živčni sistem. Če so bili prvih nekaj tednov zdravljenja uspešni, se lahko HAART glede na zidovudin + lamivudin + nevirapin ali zidovudin + lamivudin + efavirenz režim pogosto nadaljuje let brez težav.

Nekateri zdravniki še vedno uporabljajo didanozin namesto lamivudina. Mi smo proti takšnim taktikam, ker je treba didanozin jemati na prazen želodec, zato je pri bolnicah boljše tolerance z zidovudinom. Vendar je shema zidovudin + didanozin + nevirapin verjetno najstarejši režim HAART, zato ga ni mogoče omeniti. V letih 1993-1996 je bila testirana v ASTO 193A. Pokazalo se je, da je ob resnem poškodbi imunskega sistema boljše od dvokomponentne terapije, ki vpliva na preživetje, in bolje, čeprav ne bistveno, ovira napredovanje okužbe z virusom HIV (Hippu, 1998). Poleg tega je bila v kliničnem preskušanju CCA8 in v študiji ASTO 241 (Kabow, 1999; intravenozno) raziskana intenzivna študija zidovudin + didanozin + nevirapin.

Tenofovir + lamivudin (ali emtricitabin) v kombinaciji z efavirenzom ali nevirapinom

To je dobra shema. Po podatkih dvojno slepe študije o zdravilu Opaic 903 ima enako virološko učinkovitost kot shema d4T + lamivudin + efavirenz, vendar se veliko bolje prenaša (Galant, 2004). Bolniki, ki so prejemali tenofovir namesto stavudina, so redko doživeli neželene učinke, polinevropatijo, lipodistrofijo in celo spremembe v profilu lipidov.

OPeay 934 Študija je pokazala, da je po 24 tednih zdravljenja, učinek kombinacije tenofovir + emtricitabin boljši od kombinacije zidovudinom + (oboje se uporablja v kombinaciji z efavirenzem) zaradi boljšega prenašanja (Oaggagy, 2004). Prepričljivi podatki o rezultatih uporabe nevirapina v kombinaciji s tenofovir + lamivudin ali tenofovir + emtricitabin še. Vendar pa so neverjetne razlike pomembne.

Stavudin + lamivudin v kombinaciji z efavirenzom ali nevirapinom

Kombinacija stavudina + lamivudin je zelo primerna za bolnike z oslabljenim hematopoeze (anemija ali trombocitopenija). To velja tudi za bolnike, ki so prejemali kemoterapijo, ganciklovirja ali ribavirina. Glede na študijo 2We "stavudin sheme + lamivudin + efavirenz in stavudina + lamivudin + nevirapin v splošni ekvivalent (Van Belli, 2004). Avstralska študija OgSoto2 je pokazala, da v kombinaciji z nevirapina osnovno kombinacijo stavudina + lamivudinom, stavudinom + didanozinom in zidovudinom + Lamivudin so enako učinkoviti (francoski, 2002).

Shema treh NRTI, to je tri nukleozidne ali nukleotidne reverzne transkriptaze (NRTI-ji in NtRTIs) imajo več prednosti: majhno število tablet, redke interakcije z zdravili, pomanjkanje značilnih ZP in NNRTI stranskih učinkov, in sposobnost, da v rezervi dve skupini protiretrovirusnih zdravil. Vendar pa so sheme treh NRTI ima veliko pomanjkljivost: da so šibkejši od drugih sistemov.

Zidovudin + lamivudin + abakavir

Ta shema je zaradi prisotnosti kombiniranega zdravila (Trizivir ™), je klasična shema treh NRTI in eden izmed najlažjih številu tablet Ba ART vezij. Pri sprejemu le dveh tablet na dan je bolnik zdravljen s tremi protiretrovirusnimi zdravili. Shema treh NRTI nediscipliniranih kaže ne le bolnikov, temveč tudi tisti, ki jemljejo druga zdravila (anti pred okužbo povzročil Muso- as1epit ausht-t1gase11i1age, varfarin), ki pogosto prihajajo v interakcije z drugimi zdravili. Ponavadi kombinacijo treh NRTI dobro prenaša, vendar bolnik je pomembno, da smo dobili podatke o alergijske reakcije na abakavir. Glede odmerka zidovudina v zdravilu Trizivir ™ je pri nekaterih bolnikih, tako kot pri Combivir ™, previsoka.

Očitno Trizivir ™ tako učinkovito kot HAART, vključno s pomočjo različnih skupin. Čeprav študije, kot so SMA3007 in E8840002, Trizivir ™ deluje na nivoju nelfinavir, ki se uporablja v kombinaciji z AZT + lamivudinom in stavudinom + lamivudin (Kitag, 2002; MaShegop, 2003), je bila SMA3005 pokazal študijo, da indinavir Trizivir ™ je slabši. V tej študiji je eno leto zdravljenje virusne nosilnost opazili 400 ml-1 pri približno enakem številu pacientov spodaj, vendar pri bolnikih s prvotno visoko virusno obremenitvijo (več kot 100 000 ml-1) je bil Trizivir ™ opazno šibkejše. Poleg tega, da se zmanjša virusno breme manj kot 50 ml-1 je bila le 31% bolnikov, ki so prejemali Trizivir ™, vendar pri 45% bolnikov, zdravljenih z AZT + lamivudin + indinavir (81ak2e ^ KK1, 2001). Hkrati je treba opozoriti, da je bila ta študija dvojno slepa, in vsi bolniki so morali vzeti 16 tablet na dan v 3 deljenih odmerkih, tako, da je pozitiven učinek Trizivir ™ upoštevanjem režima zdravljenja ni bilo dokazano. Odprta, randomizirana klinična raziskava SYU014 pokazala nobenih razlik med shemami zidovudinom + + abakavir in zidovudinom + + indinavir, vendar pa v tej študiji so imeli nekatere metodološke pomanjkljivosti (UShadoo1, 2004).

vezje zidovudin + lamivudin + abakavir Najprej so bile v primerjavi s shemo, ki temelji na študiji NNRTI Asto 5095 (OiIsk, 2004). V tem dvojno slepem, randomiziranem kliničnem preskušanju z 1147 udeleženci prejeli bodisi zidovudin + lamivudin + abakavir ali zidovudin + lamivudin + efavirenz ali zidovudin + lamivudin + abakavir plus efavirenza. Kot merilo za neuspeh zdravljenja uporabljajo virološki neuspeh, ki je opredeljen kot virus obremenitvi več kot 200 ml-1 je bil ne prej kot po 16 tednih zdravljenja. Rezultati so bili primerjani povprečno v 32 tednih. Virološki neuspeh so poročali pri 21% udeležencev skupine Trizivir ™ in v skupini le 11% prejemali efavirenz (agregati). Ta razlika je bila statistično značilna, zato je bilo zdravljenje z zdravilom Trizivir ™ ustavljeno. Na teden 48 študiji virusno breme pod opazili 200 ml-1 pri 74% in 89% udeležencev, v tem zaporedju.

Tenofovir kot del shem treh (in štirih) NRTI

Leta 2003 je več študij pokazalo, da sheme, ki vključujejo tenofovir v kombinaciji z osnovnimi kombinacijami dveh NRTI, ni zaželeno. Prvič, nizka učinkovitost režima abakavir + lamivudin + tenofovir je bila ugotovljena pilotna študija med 19 bolniki (Parlin, 2003). Nazadnje, križ na shemah treh NRTI-jev, vključno s tenofovirjem, je dobila študija E883009 (Galant, 2003). V tej študiji so bolnikom dobivali kombinirano zdravilo abakavirja z lamivudinom v kombinaciji s tenofovirjem ali efavirenzom. V njej je sodelovalo 345 nezdravljenih bolnikov. Po študiju podatke o prvih 194 bolnikov prekinilo študija je: virološki neuspeh v skupini tenofovir je bilo 49%, medtem ko je v skupini efavirenza - samo 5%. Prve študije genotipske odpornosti so pokazale, da mnogi pacienti z neodzivom tenofovir HIV mutacije M184U oblikovana, kar v večini primerov v kombinaciji z mutacijo odpornosti proti tenofovir K65K. Očitno je razlog za tako nizko učinkovitost nizka genetska ovira pri razvoju odpornosti na zdravila. Enako stanje so opazili pri zdravljenih bolnikih, ki so bili po volji razrešeni z režimom HAART (Noodetey, 2003).

Shema didanozin + lamivudin + tenofovir tudi neuspešna (Ietkek, 2004). Vendar se je v multicentrični študiji zdravilo zidovudin + lamivudin + tenofovir izkazalo zelo dobro. Očitno prisotnost mutacij a vezij timidinski analog preprečuje tvorbo pod vplivom tenofovir (Maikk, 2005). Vsaj dva prihodnje študije so pokazale, da je vezje štirih nukleozidnih analogov (zidovudin + lamivudin + abakavir + tenofovir) daje dober učinek (Be1ekik, 2004; Mou1e,

2004). Učinek oddaljenega stranskega učinka in dolgoročna učinkovitost takšnih kombinacij še vedno niso znani.

Drugi režimi treh NRTI

Študije o vzorcih treh NRTI ni omejena na preučevanje Trizivir ™ in shem tenofovir. Po pričakovanjih so bili rezultati mešani. Odprta, randomizirana študija SA88 je pokazala, da je shema stavudin + lamivudin abakavir tako učinkovit kot sheme abakavir + lamivudin + amprenavirja / ritonavirja, vendar slabše sheme učinkovitosti abakavir + lamivudinom + efavirenza. V teh treh skupinah po 48 tednih virusno breme pod opazili 50 ml-1 pri 62%, 59% in 76%, v tem zaporedju (Vay1ey, 2002).

Rezultati študije d4T + ddI + abakavirja v letu 2003 na Danskem so bili slabši (Dergoi, 2003). V tej nesposobni randomizirani študiji pri 48 tednih zdravljenja je virusna obremenitev pod 20 ml-1 dosegla le pri 43% bolnikov. Dva druga shema študij je veliko boljše rezultate: enak učinek so opazili pri 69% bolnikov, zdravljenih z zidovudinom + + nevirapina, nelfinavir, in pri 62% udeležencev, ki se je zidovudinom + + sak- vinavir + ritonavir.

Glede na raziskave Ayapys, virološki odziv vezja stavudina + didanozin + lamivudinom znatno manj od shem stavudina + didanozinom + indinavir ali stavudinom + didanozina + nevirapina (Van eeitep, 2003). Po 96 tednih je bil delež bolnikov z virusno obremenitvijo, manjšo od 50 ml-1, v skupini, ki prejme tri NRTI le 28%, medtem ko je v skupinah, zdravljenih z različnimi pripravki iz skupine vezij - 44% in 55% oz.

Obstajajo še drugi pregledi, zlasti na AZT + ddl + lamivudin (aTeiShaye, 1997) in stavudinom + emtricitabin + ABC. V zadnjem primeru je po 48 tednih zdravljenja 63% od 188 bolnikov imelo virusno obremenitev pod 400 ml-1 (Sapney, 2003). Večina strokovnjakov se strinja, da je, glede na slabo učinkovitost treh shem NRTI, vključno s tenofovir, ki je bil opisan zgoraj, z uporabo treh shem NRTI, ki struktura ne vključuje analoge timidina, na splošno ne bi smelo biti.

Zaključki o uporabi shem iz treh NRTI-jev pri nezdravljenih bolnikih

Težko je vztrajati pri uporabi treh NRTI, vsaj kot prvi režim HAART. Tudi brez depresivnih rezultatov uporabe režimov, ki vsebujejo tenofovir, so sheme treh NRTI-a nekoliko slabše učinkovite pri zdravljenju zdravil različnih skupin. Po drugi strani, v celoti opustiti vezja treh NRTI bi bila napačna, ker imajo nekatere nesporne prednosti, še posebej dragocene za režim bolniki zdravljenje slabo skladen z visokim tveganjem interakcijah v primeru prejema več zdravil. Poleg tega bi rad vedel, ali so sheme treh NRTI slabše od drugih shem pri oddaljeni učinkovitosti. Res je, da je stopnja okvare zdravljenja po letu z uporabo treh NRTI-jev večja, tako da so lahko drugi režimi HAART v tem pogledu boljši. Nazadnje, programi iz treh NRTI-i ostanejo v arzenalu stand-by antiretrovirusne terapije (ki je razložena v naslednjem poglavju).

Novi režimi HAART morajo biti učinkovitejši, enostavnejši, z manj neželenimi učinki. Vendar pa ni časa čakati na nove droge! Danes, zato skrbno proučuje tri vrste novih shem razpoložljivih protiretrovirusnih zdravil: Nuke sheme varčevalni prejemati 1 na dan, in tako imenovano indukcijsko shemo, vključno z več kot tremi aktivnimi drog ali zdravil iz treh različnih skupin.

Do sedaj so vsi klasični režimi HAART vključevali tako imenovano osnovno kombinacijo - kombinacijo dveh NRTI-jev. To je v veliki meri vnaprej določena z zgodovinsko kot so NRTI prvega sredstva za ravnanje z virusom HIV in še NNRTI in zaviralci proteaze so bili razviti, obdelava z dvema NRTI postala klasična protiretrovirusno terapijo. Ker so se znali o toksičnem učinku NRTI-jev na mitohondrije, so strokovnjaki dvomili o pravilnosti tega pristopa. Vse pogosteje so se začeli pogovarjati o shemah brez NRTI-jev, to je popolni izločitvi NRTI-jev iz režimov protiretrovirusnega zdravljenja. Kombinacije PI sami se pogosto uporabljajo pri rezervni terapiji (glejte ustrezno poglavje). Kaj pa sheme prvega reda? Po dokaj neuspešnem izkušnje sheme indinavir + efavirenza v študiji 006 (81a8getok1, 1999) je zdelo, da Nuke varčujejo stvar preteklosti. Kljub temu se boj proti NRTI-ji intenzivira. Dolgotrajno opazovalno študijo, v kateri je 65 bolnikov, ki niso bili zdravljeni, jemala lopinavir / ritonavir v kombinaciji z dvema NRTI in ločeno privedla do nedvoumnih rezultatov (Cohen, 2002). Po petih letih je bila pogostnost lipoatrofije znatno nižja pri 28 bolnikih, ki niso prejemali NRTI. Tako je ta ugotovitev potrdila, da je glavni vzrok lipoatrofije točno NRTI - kot je bilo pričakovano. Prvi rezultati študij vezja brez NRTI so podani v tabeli. 6.4.

Do sedaj je bilo izvedeno samo eno randomizirano klinično preskušanje režimov, ki ne vsebujejo NRTI - preskus BA81BK. Udeleženci so prejemali indinavir / ritonavir + efavirenz bodisi z stavudinom ali brez nje.

Analiza podatkov po 48 tednih je pokazala, da so rezultati zdravljenja s posrednimi kazalniki primerljivi v obeh skupinah in stavudina ne daje dodatnega učinka. Hkrati se vrednost te študije nekoliko zmanjša zaradi visoke frekvence prekinitve zdravljenja, kar je vplivalo na rezultate analize podatkov o vseh bolnikih, vključenih v študijo (Siec, 2003). Poleg tega ni jasno, ali so po poškodbi NRTI reverzibilna poškodba mitohondrijev in neželeni učinki. Po eni od vej študije NSHUAT009 poteka lipoatrofija in obnovljena je volumen maščobnega tkiva notranjih organov in podkožnega maščevja tkiva (Voy, 2003b).

5аад М5, СаМп Р, ПаТТ Р, е! a1. ! ETT1sasu APY Zateev Y od A g1s1 aYpe vezi auiy1pe m sotYpa 1op Megara ap t 1ge gou1ga -pa1ue ra 1EP Z: !!!!!!!!!!!! A D a gapyot1gey!. in AMA, 2004, 292: 180-9. M! P: // atomeo.cot / H!.pMr? 1y = 15249567

Sahad M5, Teas P, Senton M, e! a1. Rapyot1gey, yoiYe-hWnd sotrag1zop ga! Mo NE! T1pau1g yozez r1iz pis1eoz1ye5 tn! U 1pTes! S PA-! 1EP! S (y Adoigop! Iyu 511). AUJ, 2001,15: 1971

Sainte, Anderson in, Kardd, e! a1. Ewahlaut oem emitcatine mommet alpine NURT! NAART Gedtep. Absolut! 868, 43., CAAC, 2003, SM1-sado.

Saryvard Ali, Monsieur db, Kolonije O, e! a1. 21youiy1pe a1ope og t sotYpa! 1op m1! M y1yapoz1pe og 2a! C1! AYpe tn! U 1pTes! S RA 1EP! S m1! M! Me AYU5 og Temeg! Mangold 200 sy4 se11z reg siYs T1 !! 1te! npr. Ed End End, 1996, 335: 1099-106. M! P: // atomeo.cot / H!.pMr? 1y = 8813040

Sawes M, Van derenor S, davicor! U, e! a1. Sievere Métro Cotto: iniciende in ficique Tacros papelinistrai le anandreirova! comminamallus. A & u & no Comotor, Francija, 1996-1998. AY5, 1999, 13: P115-21. M! P: // atomeo.cot / I!.pMr? 1d = 10597772

5MaTeer PM, 5team LM, POBins OK, e! a1. Kompresor od Tour-dur regeptens und pals ot seenden! Mgee-doug rezemens kot minima! Megaru Tor HI-1 tTec. Ed End L Mei, 2003; 349: 2304-15. M! P: // atomeo.cot / I!.pMr? 1d = 14668456

51a1p th, Atzyep Il KMakoo RA R1zMeg MA, ba! Ka th, Noz ALI. ETTes! Ot M1dM-Jože Y1 at1p C (! VI s) op eayu Me S N na e-rMagtasokte - !!!!!! 1sz (RK) Od Me pro eaze 1RM b !! og (R!) ^ py !!! ^ nvV ^^ (NY) m MealMoVolinuDeS. Absolut! 1610, 43., CAAC, 2003, SM1sado.

SMR, FAR, Karen BP, Nam 5, e! a1. ETTes! s! ^ EPO 1g y1zorgohN Titaga! op! me rMagtasok1pe! 1sz APY rMagtasoyupatyuz ga! Oh! a1, P, APY 5-TE! Mayope. Piramaco Megaru, 2004, 24: 970-7. M! P: // atomeo.cot / I!.pMr? | D = 15338845

Shields KE, Delić F, Čaji P, e! a1. Sotrapzop na S ^ iyte r1iz tmiyte ^ ve ^ 2 ^ 5i5 yoVy r1iz NE ^ t ^ tmiyte sotYpaYaop M1! Py ^ m ^ t ^^ ap pav! ^^ e! ^ 0 V ^^ ^ aI PAME tytyia m1! M H ! Mi tTes WN: ze1es WN OT Mut1y1pe apa1od ged1tep Megara (5TART!) !!!. AY5, 2000, 14: 1591-600. M !! p :? //ateyeo.sot/I.rMr 1. = 10.983.646

5! Az2emzk1 5 Ke1zeg P, po! Apeg in e! AI. AasaV ^^ - ^ iat Vy NE ^ 2 ^ ^ NE yoVy V5 ^ Py ^ pav ^^ - ^ iat Vy NE ^ 2 ^ ^ NE t yoVy do ^^ ^^ e ^ 0 V AI-PA ^ ve! !!! N Y tTes njena ayiI 5: gapyot1gey e u VaIepse paket iAMA 2001, 285: 1155-63. M !! p :? //ateyeo.sot/N.rMr | d = 11231744

5! Az2emzk1 5 NaeG SaMeasM poštnega !! Mann C Miller V., Oi! E R. ztre opse-yaIu yoz1pd ged1tep Tor! GEA! 1pd H! V-1 tTes! Wn t r! ^ aveolis dur jeleni. N! Mey, 2000; 1: 162-3. M !! p :? //ateyeo.sot/N.rMr | d = 11737345

5! Az2emzk1 5 Ke1zeg P, po! Apeg in e! AI. AasaV ^^ - ^ iat Vy NE ^ 2 ^ ^ NE yoVy V5 ^ Py ^ pav ^^ -! ^ Iat Vy NE ^ 2 ^ ^ NE t yoVy do ^^ ^^ e ^ 0 V AI-paTVe H! Y tTes ji ayiI 5 :! in gapyot1gey e u VaIepse paket iAMA 2001, 285: 1155-1163. M !! p :? //ateyeo.sot/N.rMr | d = 11231744

5! Az2emzk1 5, Mog ^ y-Ratkeg in TazMta CT, e! AI. ETaV ^^ EP2 pi 2 ^ ^ fona yoVy APY ^ tmiyte, eTaV ^^ EP2 p! Nk od ^ ^ ^^ pav, Py APY ^ ^ ^^ pav rIi5 yoVy 2 ^ ^ ^ NE APY tmiyte t! Me! GEA! tep! na H! V-1 tTes! WN t Ayi !! pobrati. 5! Iyu 006 Teataja. ESP je! in maja 1999, v 341: 1865-1873. M !! p :? //ateyeo.sot/N.rMr | d = 10601505

5! A52emzk1 5, 5! AGK T KpesM! Oh, e! AI. ! OVA Oiay od iyu: RIO -s iyu od azzezz me eTT1sasu APY ideje PGMG y od + RTE-OOZ to 5a ^ u ^^ pav sotragey od sotmg + RTE-5a OOZ poslal !!!!!!!!! ^ U ^ t ^^ pav tehnike PAME RA 1EP! y m1! M ^^ M1dM klinasti aI Ioay APY MOM sy4 soit!. 24 ms tako! EPT apa ^ h. Absolut! 1/1 9! M EAS5, 2003, Magzam, Rho ^ py.

5! Ek M u NkzsMe] B Vepe! Iss1 in e! ak Sotrag1zop izmed P! -ooz! y ^ Py ^ m1 pav ^^! ^^ M eTaV EP2 rIi5 h ^ t iyte ged1tepz eaz1eg (Eigoreap APY 5oi! M Ateg1sap sl iyu s ^ Py ^ pav ^^ ^^ eTaV EP2, APY ^^! ^^ opaV). Absolut! 39 2py! A5, 2003, Rag1z.

Sewington Ny, Nams, dA, Cluscus N, e! a. Pandonius, mycelicge piMase. sl iyu 5a ot ^ u ^^ pav rIi5 2 ^ ^ NE yoVy rIi5 gaMaYpe t rge- klinastega ^ oi5Iu un! GEA! y og tt1taIu pn! GEA! y n! U 1pTes! y RA 1EP! pobrati. CYN DIGID! NVeS!, 2000, 20: 295-307.

5 ^ ens PC Rararog! 5, Mago-SoppeIu b Ra !! egzop Yves R. Veg1g vprašati TE! Mayope Jožeta aIegayopz og m ^! ^ Md Amai zutr! HTA yippd! Megara m1! M ^ Ior pav ^^ / ^^! ^ OpaV ^. in AYU5, 2003; 33: 650-1.

! 5 operaterji na PU iogyap in ToI5op in Miller P, T. RNop Regzres Mesas op ayMegepse APY z1trIs1 na Tor MYpTes njeno PA 1EP od op ^^ ^^ e ^ 0 V AI Megara !!!!!!!!: SET-Gerog! ga! Me geYme 1trog1apse Tishrei OT ^ !! g1i! es v M ^ dMIu Al! ve ^ Up! e ^^! ^^ ^ 0V aI! Megara (Maag!) ged1tepz 1P rgeyyuYapd ayMegepse. Y5 in 2004, 36: 808-816. M !! p :? //ateyeo.sot/N.rMr 1. = 15.213.564

5iIe ^ pipe njih, Lu B Eperza in SMepd A. Itr ^ 0Vetep! 1P Nr1y Raggatt! Egz azzos1a! S m1! ZIZ M! 1! In! 1op 5! Avy ^ NE! Oh EPO ^ 1g dP 1P N! Y 1pTes! S RA 1EP! S ragIs1ra! 1pd 1P O5 903. abs! izklopila! N-158, 44! M! CAAC 2004 MazM1pd! Op.

5iIkom5k ^ M5 TMotaz dl, SMa1zzop PE Moore Pk. Nera! Oh! Oh1s1! Azzos1a imajo! Njena m1! M up! ^^ e! ^^ ^ 0V aI! Megara 1P ayiIz 1pTes! S m1! MN! Mi APY! Me ^ OIE iz Merana! 1! S 1h og Na V ^^ i5 1pTes! 1op. iAMA, 2000, 283: 74-80. M !! p :? //ateyeo.sot/N.rMr | d = 10632283

5iIkom5k ^ M5 TMotaz dq meme! In 5H, SMa1zzop PE Moore Pk. Nera na oh1s1 v azzos1a njena m1 M izdihavanje ^^ ar ^ fona ^^ og eTaV EP2-con in ^ n ^ NQ do 1ge - 0V ~ ^^ aI Megara: !!!!!!!! ^ OIE Merano! 1! S 1h APY v tTesYaopz. Nera oIodu, 2002, 35: 182-9. M !! p :? //ateyeo.sot/I.rMr 1. = 11.786.975

Van Neezm1] RR, UeIkatr ^!, MiIye jim e! ak OVA sl eayu-h!! e rMagtasok1pe! 1sz OT izdihavanje ^^ ar ^ NE yig1pd opse yaIu APY! myue yaIu yoz-! PD 1P N! U-1-1pTes! y ^ Py ^ V ^ yiaI5. AYU5, 2000, 14: R77-82. M !! p :? //ateyeo.sot/I^.rMr ^ d = 10853971

Van eeimep P KaYaata C MigrMu Pb, e! ak gapyot1gey! ^^ aI! y no! iyu T ^^ 5! -J ^ NE sotYpa! 1op! Megara m1! M og m1! Moj! pro! eaze 1pM1Y! og 1P n! U 1-1pTes! s je RA 1EP! pobrati. AYU5, 2003, 17: 987-99. M !! p :? //ateyeo.sot/N.rMr | d = 12700448

Van Le! M P RMapirMak P Rihgipd! Math K, e! ak Sotrapzop na T ^^ 5! -J ^ NE gor! ^^ e! ^^ ^ 0 V aI! Megara m1! M ged1tepz psIy ^ ^ PD izdihavanje ^^ ar ^ NO ^^ eTaV EP2, og Bo! M ygidz, rIi5 s ^ iyte APY iat Vy ^ ^ NO: a gapyot1zey odprti IaeI ^^ ai, me 2YY 5 iyu !!!. Apsido, 2004, 363: 1253-1263. M !! p :? //ateyeo.sot/N.rMr | d = 15094269

Veilikrat Al!, Harris M, Monarchan u5, e! ak OVA sl eayu-h!! e rMagtasok1pe! 1sz OT eTaV ^^ EP2 APY izdihavanje ^^ ar ^ NE mMep Izya 1P sotYpa! 1op 1P N! I! Ur 1-1pTes! regzopz njo. in! nTec! 01, 2001, 184: 37-42. M! P: // atomeo.cot / Ii!.pMr? ^ D = 11398107

V ^ MadooI Calvin P 5sMesM! Ee M e! ak TPR pisIeo5 ^ ^ det GEA! tep! M1! M ^^ aasaV rIi5! Me iat Vy ^ ^ NE / 2 ^ ^ NE yoVy sotYpaYaop! Ja! (COM) sotragey o ^ Py ^ pav ^^ / COM 1P do ^^ ^^ e ^ 0 V aI Me ^ aru-PA ^ Vc ayiI 5: !!!!! GeziKz 48-milisekunde odprti IaeI, jesti ^ PSE ^^ aI (SYA3014).Sigg maja Orth Res 2004, 20: 1103-1114. M !! p :? //ateyeo.sot/I.rMr | d = 15265255

Malyshev 5, Bernsmith B, Knight M, et! ak ^ op pav ^^ -! ^^ ^^ opaV Vc ^ ^ 5i5 peIT pav Tor me ^^ N ^ ^ ^ aI GEA tep !!!! OT HI InTech. Edith in May, 2002, 346: 2039-46. M! P: // atomeo.cot / I!.pMr? | D = 12087139

MIIatz !, Azoe th, VaYkeg A, E! AK V-^^ ^ oIod Sai epeT1! !!!! TCBAs do tyis WN / tat epapse hektarjev živilske sotragey M1 MAZDA 3 apyagy ygid topiti | - Warm Up t ^^ ^^ e ^ 0V aI pa ^ Ve ra 1EP i: !!!! ! me Rorty! ^^ aI. AZG! Pogasili! 564, 11! M!, SRO 2004 5ap Rgaps1zso.