Zdravilo Hepcinat z zdravilom Sofosbuvir iz hepatitisa C

Share Tweet Pin it

Pripravki s Sofosbuvirjem so predpisani za terapevtske namene v kronični obliki hepatitisa C. Glavna sestavina je kontraindikacije, zato je pred uporabo zdravila pomembno, da se preberete navodila za uporabo. Izdelek lahko kupite tako v lekarni kot tudi pri distributerjih. V skladu s pregledi je cena specializiranih spletnih mest nižja od cen v maloprodaji.

Sofosbuvir - osnova protivirusne terapije za hepatitis C

Sophosbuvir je glavna aktivna sestavina kompleksne terapije za hepatitis C. V primerjavi z analogi ima manj neželenih učinkov. Običajno se predpisuje v kombinaciji z drugimi protivirusnimi imunomodulacijskimi sredstvi:

  • zaradi kombinacije z lepidavirjem je bilo mogoče zdraviti virusni hepatitis prvega genotipa brez uporabe alfa interferona;
  • v kombinaciji z ribavirinom učinkuje na virus drugega, tretjega genotipa;
  • kadar so okuženi s 4 genotipoma, je trikratna terapija predpisana skupaj z ribavirinom, injekcijami alfa interferona.

Pojdite na spletno stran dobavitelja

Sofosbuvir je inhibitor RNA polimeraze NS5B, zavira replikacijo virusnih celic.

Cena in kupite Sofosbuir

Maloprodajne lekarne v Moskvi so praviloma postavile višjo ceno za zdravilo in je donosno kupiti Sofosbuvir po nižjih stroških in z absolutnim jamstvom za izvirnost ponuja uradno spletno stran proizvajalca.

Učinkovito zdravilo za hepatitis C z zdravilom Sofosbuvir Hepcinat je nedavno postalo dostopno strankam na ozemlju Rusije. Ta blagovna znamka proizvaja analog, ki temelji na isti učinkovini. Generic je izdelan v Indiji z uporabo najnovejših tehnologij. Visoka kakovost izdelka zagotavlja sodobna farmacevtska oprema.

Uradna spletna stran znamke daje priložnost:

  • naročanje tablet po dostopni ceni;
  • kupiti 100% originalni izdelek;
  • urediti dostavo v katero koli državo, regijo;
  • nakup brez posrednikov;
  • preberite navodila za uporabo.

Učinkovitost izpostavljenosti zdravilu je zagotovljena šele, ko je celoten potek zdravljenja zaključen. Uporaba kompleksov, ki vsebujejo zdravilno učinkovino Sofosbuvir, je potreben, vendar dragi terapevtski ukrep.

Alternativna rešitev - sprejem generičnih zdravil.

Največji indijski proizvajalec NATCO PHARMA LIMITED v nasprotju z egiptovskimi kitajskimi farmacevtskimi družbami proizvaja cenovno ugodnejša in licencirana zdravila s podobno sestavo in mehanizmom delovanja na farmacevtskem trgu.

Koliko je Sofosbuvir

Stroški enega paketa Sofosbuvira - približno 600 let. e Sofosbuvir v generični sestavi - do 15 tisoč rubljev. Pri nakupu 3 ali več paketov je naveden popust.

Za bolnike z diagnozo F1-F3 je celoten potek zdravljenja 90 dni (vsaj 3 koze zdravila v odmerku 400 mg), pri F4-180 - 6-7 kozarcih. Če je prejšnja shema neučinkovita, je trajanje ponovnega zdravljenja šest mesecev.

Koliko zdravila Hepcinat-LP stanejo:

  • Moskva - 15000 rubljev.
  • Sankt Peterburg - 15000 rub.
  • Khabarovsk - 15000 rubljev.
  • Ekaterinburg - 15000 rubljev.
  • Ukrajina, Kijev - 6420 UAH.
  • Dnepropetrovsk - 6420 UAH.
  • Minsk - 490 bel. rubljev.
  • Almaty - 80900 tenge.

Pojdite na spletno stran dobavitelja

Komentarji zdravnika

Glede na številne preglede zdravnikov, vključenih v zdravljenje hepatitisa, se Sofosbuvir šteje za eno izmed najboljših in najučinkovitejših zdravil, ki pomagajo ozdraviti bolezen.

Kljub visoki učinkovitosti kombinacije zdravil Sofosbuvir in Daklatasvir - zaviralcev NS5B in NS5A - imajo resne neželene učinke. In če se prva komponenta razlikuje glede na najmanjšo količino, mora biti z drugo zelo previden. Zdravilo indijske proizvodnje Helcinat je najbolj varno in hkrati učinkovito med drugimi. Treba je omeniti, da je učinkovitost zdravljenja v veliki meri odvisna od pravilnosti izbrane sheme za jemanje zdravil.

Edward Vladimirovič, hepatolog (terapevt)

Strinjam se z mnenji strokovnjakov, ki predpišejo Sofosbuvir bolnikom z diagnozo hepatitisa C. Zdravilo blokira mehanizem širjenja virusa. Če se redno uporablja v odmerku 400 mg, se v prvem tednu po začetku zdravljenja opazi klinično izboljšanje.

Igor Dmitrievich, specialist za virusne bolezni

Pacienti pregledujejo Sofobuvir

Vsakdo, ki je doživel to bolezen, lahko na tematskem forumu, namenjenem hepatitisu C, poišče zanimive informacije in resnična mnenja bolnikov s podobno diagnozo.

Slišal sem obsodbo zdravnikov, da sem paničen. Čez nekaj časa sem na internetu našel več ljudi, ki so bili bolni z isto boleznijo, po pogovoru, malo umirjeni. Veliko sem prebral o tej temi. Izkušen hepatolog mi je predpisal zdravljenje z Sofosbuvirjem z Ladipasvirjem. Mesec dni kasneje sem ponovno opravil teste. Kazalniki so se izboljšali. Še naprej je prejemala še dva meseca. Ob pregledu sem ugotovil, da sem zdrava. Hvala, da obstajajo zdravi zdravniki in cenovno dostopna zdravila, kot je Hepcinat.

Karina, 32 let, Novosibirsk

Hepatitis je bolezen, ki počasi ubija človeka. Na žalost sem se o tem naučil na svoj lastni primer. Med obravnavo je s svojimi brati komuniciral v nesreči. Razpravljala sem o cenah protivirusnih zdravil, bila sem vesela, da me je zdravnik poklical z razumnimi stroški. Znani farmacevtski izdelki Generics Hepcinat so veliko cenejši kot oglaševane tablete. Protivirusna terapija je draga, vendar je življenje neprecenljivo.

Gennady, 47 let, Sankt Peterburg

Pregledi tistih, ki so opomogli iz različnih genotipov hepatitisa, trdijo, da se indijski analogi protivirusnih zdravil razlikujejo v najboljšem razmerju cene in kakovosti.

Navodila za uporabo programa Sofosbuvira

Zdravilo Sophosbuvir je močan učinek s kontraindikacijami in različno sestavo, zato je sprejem le za namen zdravnika, ki je v skladu z navodili za uporabo.

Zdravilo Hepcinat Sofosbuvir, odvisno od razvrstitve virusa, se kombinira z:

Zdravljenje poteka po shemi, ki je izbrana posamezno, odvisno od:

  • virusni genotip;
  • prisotnost sočasnih patologij;
  • predhodno uporabljanih zdravil.

V embalaži vsakega zdravila je pouk v ruskem jeziku, kjer so vse informacije o značilnostih aplikacije. Standardna shema je dnevna 400-mg tableta z obroki. Priporočljivo je, da ga opere s čisto vodo.

Prepovedano je jemati zdravilo iz hepatitisa med nosečnostjo.

Kontraindikacije

Sofosbuvir je močna zdravila, ki pomagajo tisočim ljudem premagati hepatitis. Vendar študije še niso bile izvedene, ki preučujejo vpliv snovi na otroke, nosečnice in ženske med dojenjem. Drog se ne sme uporabljati istočasno z alkoholom. Prav tako ni priporočljivo združiti metode s telaprevirom, boceprevirjem.

Glavne kontraindikacije:

  • otroci do 18 let;
  • nosečnost;
  • dojenje.

Pred začetkom zdravljenja je pogosto potrebno opraviti dodatne teste za preverjanje statusa posameznih organov, notranjih sistemov.

Neželeni učinki

Sofosbuvir je eden najvarnejših zdravil z dokazano terapevtsko učinkovitostjo. To se lahko oceni s statistiko ozdravitve po jemanju. Razlika med sredstvi je v dejstvu, da stranski učinek praviloma ni sama snov. Poslabšanje dobrega počutja vodi do preostalih sestavin, ki jih vsebuje kompleks.

Pri zdravljenju z zdravilom se lahko pojavijo naslednji neželeni učinki:

  • migrena;
  • zaspanost;
  • nemotivirana utrujenost.

Kako razlikovati ponaredek

V povezavi s povpraševanjem, ki jo je razložila velika razširjenost bolezni, je bil Sofosbuvir pogosto ponarejen. Brezobzirni distributerji pod krinko zdravil prodajajo izdelek z nizko kakovostjo, katerega učinkovitost je mogoče primerjati s placebom učinkom. Da bi se izognili ponarejanju, ki lahko škoduje zdravju, je treba na embalaži preveriti prisotnost razlikovalnih oznak. Hepcinat ima:

  1. Običajni tisk na sprednji strani škatle, opazen na dotik.
  2. Posebna digitalna koda, v kateri so natisnjene informacije o datumu izdelave, datumu poteka, številki serije (podatki na škatli in banka se morajo popolnoma ujemati).
  3. Zapečaten s folijo vrat z zaščitnim napisom.
  4. Znamka holografska slika logotipa z imenom proizvajalca NATCO, pri spreminjanju vidnega polja, ki se spreminja v HEPCINAT.
  5. Hologramske nalepke na zunanji embalaži, zaščitene pred odpiranjem.

Pozornost na zgornje znake, lahko preprosto ločite izvirnik iz ponarejenih izdelkov.

Navedba in učinkovitost vloge

Pripravek Sofosbuvir je imenovan kot glavni sestavni del kompleksne protivirusne terapije za kronično obliko hepatitisa C. Dokazana je učinkovitost zdravljenja virusa, ki pripada genotipu 1, 2, 3, 4-te vrste.

Prednosti uporabe inhibitorja NS5B RNA polimeraze vključujejo:

  • možnost zdravljenja te diagnoze pri bolnikih s pozitivnim statusom HIV;
  • skrajšanje trajanja droge;
  • visoke stopnje virološke odpornosti.

Za uspeh v protivirusni terapiji je potrebno kupiti izvirni kompleks, strogo slediti shemi vpisa, slediti zdravniškim priporočilom.

Sestava in farmakološke lastnosti

Izvirni Hepcinat, proizveden v Indiji, je opremljen s podrobnim opisom zdravila. Sestava protivirusnega zdravila vključuje:

  • zdravilna učinkovina Sofosbuir - 400 mg;
  • pomožne komponente.

Tableta ima grenak okus.

Osnova zdravljenja je blokiranje polimeraze, potrebne za replikacijo virusnih celic. Zaradi depresivnega mehanizma je možno uničiti virus hepatitisa.

Analogi

Sophosbuvir je visokokakovosten generični izdelek podjetja Sowaldi. Protivirusno sredstvo je postalo na voljo v Rusiji pred nekaj leti. Najbolj ugodna cena zdravila Hepcinat je na voljo pri uradnih predstavnikih proizvajalca. V boju proti hepatitisu se pogosto uporabljajo analogi:

Vsak kompleks je učinkovit za različne virusne genotipe.

Sofosbuvir - navodila za uporabo, pregledi, analogi in odmerne oblike (tablete 400 mg zdravila Sovaldi) za zdravljenje genotipa 1, 2, 3 in 4 hepatitisa C pri odraslih, otrocih in nosečnosti. Sestava, cena in možnosti vstopa na ruski trg

V tem članku lahko preberete navodila za uporabo zdravila Sofosbuvir. Obstajajo pregledi obiskovalcev mesta - potrošnikov tega zdravila in mnenj zdravnikov specialistov o uporabi zdravila Sofosbuvira (Sovvaldi) v njihovi praksi. Velika zahteva je, da aktivno dodate svoje povratne informacije o zdravilu: zdravilo je pomagalo ali ni pomagalo znebiti bolezni, pri čemer so opazili zaplete in neželene učinke, ki jih proizvajalec ni navedel v opombi. Analogi Sofosbuvira v prisotnosti obstoječih strukturnih analogov. Uporablja se za zdravljenje genotipa 1, 2, 3 in 4 hepatitisa C pri odraslih, otrocih ter med nosečnostjo in dojenjem. Sestava, stroški in možnosti zdravil na ruskem trgu.

Sofosbuvir - nukleotidni analog se uporablja v kombinaciji z drugimi zdravili za zdravljenje hepatitisa C na svetovnem trgu do 2013. V primerjavi z drugimi zdravili sofosbuvir pokazali večjo učinkovitost, manj stranskih učinkov in je 2-4-krat krajši čas zdravljenja. Sofosbuvir odpravlja uporabo interferona alfa - protivirusno zdravilo z vrsto stranskih učinkov, je ključni element pri zdravljenju hepatitisa C pri številnih državah, vključno z Rusijo.

Sofosbuvir zavira RNA polimeraze, ki jih uporablja virus hepatitisa C, da kopirajo lastno RNA. Sofosbuvir proizvaja družba Gilead.

Leta 2013 leto upravo FDA je uprava za hrano in zdravila v ZDA potrdil sofosbuvir uporabo v kombinaciji z ribavirinom, kot terapijo brez injiciranja 2. hepatitisa C in 3. genotipa in kombinirane trojne terapije (sofosbuvir + ribavirina (oralno ) + interferona alfa (injekcija)) za zdravljenje hepatitisa C 1. in 4. genotipov. Leta 2014, uspešna kombinacija z sofosbuvir ledipasvirom odprta možnost za zdravljenje hepatitisa C genotipa 1 brez uporabe interferona alfa. Klinični podatki o uporabi sophosbuvira pri bolnikih z genotipom 5 ali 6 so omejeni.

Sestava

Sofosbuvir + pomožne snovi.

Indikacije

  • kronični hepatitis C genotipa 1, 2, 3 in 4 (v kombinirani terapiji).

Oblike sproščanja

Tablete 400 mg (pod blagovno znamko Sovaldi (Sovaldi)).

Navodila za uporabo in shemo zdravljenja

Terapijo naj izvajajo samo zdravniki z izkušnjami pri zdravljenju kroničnega hepatitisa C. Priporočljivo je, da se zdravilo uporablja v kombinaciji z drugimi zdravili. Sophosbubi monoterapije ni priporočljivo.

Priporočeni odmerek za odrasle bolnike je ena tableta 400 mg na dan med enim obrokom.

  • S hepatitisom C genotipa 4, 5 ali 6 se več kot 12 tednov uporablja kombinacija zdravila Sovaldi (somosbuvir) + ribavirin + Interferon alfa.
  • V genotipu 1, 4, 5 ali 6 v hepatitisu C - z ribavirinom (samo pri bolnikih, ki imajo kontraindikacije za uporabo interferona alfa ali z intoleranco za interferon) več kot 24 tednov.
  • S hepatitisom C genotipa 2 - z ribavirinom več kot 12 tednov.
  • S hepatitisom C genotipa 3 - z ribavirinom in interferonom alfa več kot 12 tednov.
  • Bolniki s hepatitisom C, ki čakajo na presaditev jeter, prejmejo kombinacijo cofosbuvir + ribavirina pred presaditvijo. Shema velja za bolnike s sočasno okužbo s hepatitisom in virusom HIV.

Trajanje zdravljenja se lahko poveča do 24 tednov, še zlasti pri bolnikih z eno ali več negativnih dejavnikov, kot so progresivno fibroza / cirozo, visoko začetno virusno obremenitvijo, črno usnje predhodno pomanjkanje odziva na interferon-alfa in ribavirinom.

Odmerek ribavirina za kombinirano terapijo je odvisen od teže bolnika (75 kg = 1 200 mg), razdeljenega na dva dela in jemlje tudi skupaj z obroki.

Ne priporočamo zmanjšanja odmerka sophosbuvira.

Če kombinirana uporaba cofosbuvira z interferonom alfa povzroči resne neželene učinke, povezane s tem zdravilom, morate zmanjšati odmerek interferona ali popolnoma odpreti zdravilo. Pravila za zmanjšanje odmerka ali zaustavitev uporabe interferona so predpisana v posebnih navodilih.

Če se pojavijo resni neželeni učinki, povezani z ribavirinom, je treba ustrezno zmanjšati odmerek ribavirina ali pa zdravilo povsem umakniti. Pravila za zmanjšanje odmerka ali zaustavitev vnosa ribavirina so predpisana v posebnih navodilih.

Po ukinitvi ribavirina na podlagi izboljšanih krvnih preiskav in kliničnih simptomov lahko poskusite nadaljevati z jemanjem zdravila v odmerku 600 mg na dan in ga povečali na 800 mg. Vendar pa nadaljnje dajanje zdravila v začetnem odmerku (1000 mg in 1 200 mg na dan) ni priporočljivo.

Način in trajanje sprejema

  • Zaradi grenkega okusa je treba tableto pogoltniti, ne da bi žvečili ali delili na dele. Vzemi s hrano.
  • Če pride do bruhanja v 2 urah po jemanju zdravila, morate vzeti dodatno tableto. V primeru bruhanja po 2 urah, ni potrebna dodatna tabletka.
  • Če je zdravilo zamujeno, če ste pozni manj kot 18 ur, morate vzeti izpuščeno tableto. Naslednja tableta se vzame ob običajnem času. V zamudo več kot 18 ur vzemite naslednjo tableto ob običajnem času.

S popolnim preklicem enega od zdravil s kombiniranim sprejemom, morate preklicati in prejeti sophosbuvira.

EASL 2017 Navodila za terapijo s HCV

Neželeni učinek

  • nespečnost;
  • glavobol;
  • migrena;
  • zmanjšan apetit;
  • konvulzije;
  • omotica;
  • slabost, bruhanje;
  • driska, zaprtje;
  • suha usta;
  • utrujenost;
  • depresija;
  • razdražljivost;
  • anemija, nevtropenija, zmanjšanje števila limfocitov in trombocitov;
  • kožni izpuščaji;
  • srbenje;
  • izpuščaj;
  • bolečine v sklepih;
  • mialgija;
  • mrzlica;
  • zvišana telesna temperatura;
  • kašelj;
  • rinofaringitis;
  • slabost vida;
  • izguba las;
  • suha koža;
  • bolečine v prsih;
  • astenija.

Kontraindikacije

  • preobčutljivost za zdravilo in njegove sestavine.

Previdnost je potrebna pri ženskah v rodni dobi.

Uporaba v nosečnosti in dojenju

Previdnost je potrebna pri ženskah v rodni dobi. Pri uporabi zdravila Sovaldi (Sofosbuvira) v kombinaciji z ribavirinom in interferonom alfa je začetek nosečnosti nezaželen. Izogibajte se uporabi zdravil med nosečnostjo in dojenjem. Ni podatkov o učinku zdravila na sposobnost razmnoževanja.

Uporaba pri otrocih

Podatki o varnosti in učinkovitosti uporabe zdravila Sofosbuvira pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, niso na voljo.

Posebna navodila

Cena Sofosbuvira v Združenih državah se giblje od 84.000 do 168.000 dolarjev na tečaj za različne stopnje, v Združenem kraljestvu pa 35.000 funtov za 12-tedenski tečaj. Septembra 2014 je Gilead objavil, da bo izdal dovoljenje za proizvodnjo za 91 držav v razvoju. Ocenjeni stroški sophosbuvira v Indiji ali Kitajski so ocenjeni na 300 $ na tečaj.

Konec leta 2015 se Sofosbuvir pripravlja na registracijo v Rusiji. V pričakovani prihodnosti je vredno pričakovati pojav te droge na našem trgu. Morda (zaradi širjenja generičnih zdravil) bo zdravilo v tem času zagotovilo ustrezne stroške zdravljenja, ki so na voljo našim bolnikom, vključno z brezplačnimi programi.

Zdravilo WHO je vključeno v seznam nujnih zdravil.

Medsebojno delovanje z zdravili

Uporaba z drugimi protivirusnimi zdravili se lahko dovoli le, če glede na razpoložljive podatke korist presega morebitna tveganja. Priporočeno je, da skupaj vzamete kofosburo in telaprevir ali boceprevir. Priporočen odmerek v povezavi z zdravili, ki so močni induktorji glikoproteina v črevesju (rifampicin, šentjanževka karbamatsepin in fenitoin).

Analogi zdravila Sofosbuvir

Strukturni analogi za zdravilno učinkovino:

  • Viropak (MPI Viropack) (Egipt);
  • Grateziano (Egipt);
  • Hepcinat (Indija);
  • Hopetavir (Bangladeš).

Analogi o kurativnem učinku (zdravila za zdravljenje kroničnega hepatitisa C):

  • Algeron;
  • Altevir;
  • Alfaron;
  • Asunaprevir;
  • Daklataswir;
  • Ingaron;
  • Intron A;
  • Layfferon;
  • Ladipasvir;
  • Moliksan;
  • Neovir;
  • Pegasys;
  • Peginterferon;
  • PegIntron;
  • Realdiron;
  • EU Reaferon;
  • Rebetol;
  • Ribavirin Meduna;
  • Ribamidil;
  • Roferon A;
  • Sovriad;
  • Ferrovir;
  • Cikloferon.

Sofosbuvir

Vsebina

Rusko ime

Latinsko ime snovi je Sofosbuvir

Kemijsko ime

propan-2-il (2S) [[[(2R, 3R, 4R, 5R) -5- (2,4-dioksopirimidin-1-il) -4-fluoro-3-hidroksi-4-metiloksolan-2-il ] metoksi-fenoksi-fosforil] amino] propanoata

Bruto formula

Farmakološka skupina snovi Sofosbuvir

Nosilna razvrstitev (ICD-10)

Karakteristike snovi Sofosbuvir

Nukleotidni pagenotični inhibitor RNA-odvisne RNA polimeraze NS5B virusa hepatitisa C.

Molekulska masa 529.45. Belo ali sivo belo trdno kristalinično snov z topnostjo ≥ 2 mg / ml v razponu pH 2-7,7 pri 37 ° C, rahlo topnega v vodi.

Farmakologija

Sophosbuvir je pantenotipski zaviralec RNA-odvisne NS5B RNA polimeraze virusa hepatitisa C (HCV), ki je potreben za replikacijo virusa. Sofosbuvir je nukleotidni predzdravnik, ki se skozi intracelularno metabolizem tvori farmakološko aktiven analog uridin trifosfata (GS-461203). Z NS5B polimerazo se GS-461203 lahko vstavi v rastočo verigo HCV RNA in deluje kot verižnik verige. Ta aktiven metabolit sofosbuvir (GS-461.203) inhibira aktivnost polimerazo genotipov 1b, 2a, 3a in koncentracij HCV 4a ki povzroči 50% inhibicijo (IC50), v območju od 0,7 do 2,6 μmol. Aktivni presnovek sophosbuvira (GS-461203) ne zavira polimeraze človeške DNA in RNA ter mitohondrijske RNK polimeraze.

V študijah, ki uporabljajo replikacije hepatitisa C, so bile dejanske vrednosti koncentracije (EU50) cofosbuvira proti celokupni replikoni HCV genotipov 1a, 1b, 2a, 3a in 4a so bili 0,04; 0.11; 0,05; 0,05 in 0,04 μmol ter vrednosti EU50 cofosbuvira proti himernim replikonom genotipov 1b, ki nosijo sekvence NS5B, iz genotipov 2b, 5a ali 6a so bili 0,014-0,015 μmol. Povprečje EU50± standardna deviacija (SD) sofosbuvir proti kimernih replikonov prevažajo sekvence kliničnih izolatov NS5B je (0068 ± 0024) za genotip 1a jumol je, (0,11 ± 0,029) umol za genotipom 1b, (0035 ± 0018) za genotip jumol 2 in (0,085 ± 0,034) μmol za genotip 3a. Protivirusna aktivnost cofosbuvira in vitro glede manj pogostih genotipov 4, 5 in 6 je bil podoben genotipom 1, 2 in 3.

V protivirusni aktivnosti sophosbuvira v prisotnosti 40% humanega seruma ni bilo pomembnih sprememb.

V celični kulturi. Zmanjšana občutljivost na sofosbuvir povezan s primarnim S282T mutacijo v NS5B HCV replikonov testiranih genotipov (1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a in 6a).

-Site usmerjena mutageneza potrdila, da je mutacija S282T v replikona 8 genotipov odgovoren za upad 2-18 čase sofosbuvir občutljivost in zmanjšanja sposobnosti virusa razmnožujejo na 89-99% v primerjavi z ustreznim virusa divjega tipa. Rekombinantni NS5B polimeraza genotipa 1b, 2a, 3a in 4a izražajo substitucijsko S282T, so kazali zmanjšano občutljivost na aktivni metabolit sofosbuvir (GS-461 203), v primerjavi s tistimi iz divjega tipa polimeraz.

V kliničnih študijah. Od 991 pacientov, ki so prejemali sofosbuvir v kliničnih študijah so 226 bolnikov izbrana za analizo okvare upor zaradi virološki ali predčasno prekinitev preiskovanega zdravila in koncentracijo HCV RNA> 1000 IU / ml. Spremembe zaporedja NS5B v primerjavi z izhodiščno vrednostjo so ocenjevali pri 225 od 226 bolnikov, pri čemer je bilo teh 221 bolnikov pridobljenih podatkov z globokim zaporedjem (1% prag). Mutacija S282T, ki je bila odgovorna za odpornost na cofosbuvir, ni bila določena pri nobenem od teh pacientov niti z globokim zaporedjem niti z zaporedjem populacije. Mutacije S282T pri NS5B so odkrili pri enem samem bolniku, ki je prejemal monoterapijo s kofosuvirom. Mutacija S282T se je v naslednjih 8 tednih vrnila v divjino in po 12 tednih po prenehanju zdravljenja ni bila določena z metodo globokega zaporedja.

V vzorcih več bolnikov s HCV genotipom 3 med obdobjem ponovnega pojava po prekinitvi zdravljenja v kliničnih preskušanjih so bile ugotovljene dve mutaciji NS5B, L159F in V321A. Spremembe fenotipske občutljivosti na cofosbuvir ali ribavirin v izolatih bolnikov s takšnimi mutacijami niso ugotovili. Poleg tega so bile mutacije S282R in L320F določene z globokim zaporedjem med zdravljenjem pri bolniku z delnim odzivom na terapijo pred presaditvijo. Klinični pomen teh podatkov ni znan.

Učinek začetnih polimorfizmov HCV na učinkovitost zdravljenja. Pri analizi učinka začetnih polimorfizmov na izid zdravljenja ni bilo statistično značilne povezave med prisotnostjo katerekoli izvirne NS5B variante HCV (mutacije S282T) in učinkovitosti zdravljenja.

Navzkrižna odpornost. HCV replikonov izražajo mutacij S282T, ki je odgovorna za odpornost proti sofosbuvir so popolnoma občutljivi na druge skupine zdravil za zdravljenje hepatitisa C. sofosbuvir ohranil aktivnost pred virusi z mutacijami L159F in L320F gen polimerazo NS5B, povezanih z odpornostjo proti drugimi zaviralci nukleozidov. Sofosbuvir popolnoma ohranila dejavnost mutacij, povezanih z odpornostjo na drugih protivirusnih zdravil Neposredni z različnimi mehanizmi delovanja, kot so ne-nukleozidni inhibitorji polimeraze zaviralci proteaze NS5B, NS3 in inhibitorjev NS5A.

Učinkovitost sophosbuvira so ocenjevali v petih študijah, ki so vključevale 1568 bolnikov, starih od 19 do 77 let, s kroničnim hepatitisom C (HCV), ki so jih povzročili virusi genotipov od 1 do 6.
Otroci. Učinkovitosti in varnosti uporabe sophosbuvira pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, ni bilo ugotovljeno. Ni podatkov.

Sofosbuvir je nukleotidna snov, ki se aktivira z intenzivnim metabolizmom. Aktivni presnovek, nastal v hepatocitih, ni v krvni plazmi. Glavni (> 90%) metabolit, GS-331007, je neaktiven.

Sesanje. Po zaužitju je bil kofosbuvir hitro absorbiran in njegov Cmax v krvni plazmi je bila dosežena po 0,5-2 urah, ne glede na velikost sprejetega odmerka. Cmax neaktivni metabolit (GS-331007) v krvni plazmi je bil dosežen 2-4 ure po jemanju sophosbuvira. Glede na rezultate populacijske analize farmakokinetičnih podatkov pri bolnikih z genotipoma 1-6 HCV so vrednosti AUC 0-24 Sophosbuvira in neaktivni metabolit (GS-331007) so bili v ravnovesju pri 1010 in 7200 ng · h / ml. V primerjavi z zdravimi prostovoljci, AUC 0-24 sophosbuvira in neaktivni metabolit (GS-331007) pri bolnikih s CHC je bil za 57% višji in 39% nižji.

Uporaba sophosbuvira v enkratnem odmerku s standardizirano dieto z veliko vsebnostjo maščob je upočasnila stopnjo absorpcije sophosbuvira. Celovitost absorpcije cofosbuvira se je povečala približno 1,8-krat, z rahlim učinkom na Cmax. Uživanje hrane z visoko vsebnostjo maščob ni vplivalo na izpostavljenost neaktivnega metabolita (GS-331007).

Distribucija. Zdravilo Sophosbuvir ni substrat za prevoz jeter, vključno z polipeptidom transportnega transporta zOATR) 1B1 ali 1B3. Aktivni izločanje ledvičnih tubulov je neaktiven metabolit (GS-331007) ni niti substrat niti zaviralec ledvičnega transporterja, vključno z nosilci organskih anionov (OAT) 1 ali 3 ali organske katione (OST) 2, proteini z večkratnimi odmerki zdravila (MRP2), P-gp, proteinski odpornost na rak dojke (BCRP) ali nosilne beljakovine MATE1.

Sophosbuvir se približno 85% veže na človeške plazemske proteine ​​(podatki ex vivo) in je vezava neodvisna od njegove koncentracije v območju od 1-20 μg / ml. Neaktivni metabolit (GS-331007) se v minimalni meri veže s človeškimi plazemskimi proteini. Po enem samem vnosu 400 mg 14-C-somosbuvira pri zdravih prostovoljcih je razmerje radioaktivnosti 14 C v krvi / plazmi približno 0,7.

Presnova. Sophosbuvir se v jetrih obsežno presnavlja s tvorbo farmakološko aktivnega analoga nukleozida (uridin) trifosfata (GS-461203). Presnovna pot aktivacije vključuje zaporedno hidrolizo molekule s katepsinom A ali karboksil esterazo 1 in cepitvijo fosforamidata z nukleotidno vezujočim proteinom 1 s histidin triadamiHINT1), ki ji sledi fosforilacija z biosintezo pirimidinskega nukleotida. Deposforilacija vodi v nastanek nukleozidnega neaktivnega (> 90%) metabolita, ki ga ni mogoče popolnoma reforforirati in nima aktivnosti proti HHC in vitro. Sophosubwir in neaktivni metabolit (GS-331007) nista niti substrati niti inhibitorji UGT1A1 ali izoencimov citokroma CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6.

Po enkratnem peroralnem dajanju 400 mg 14C-sofosbuvir sistemskega sofosbuvir izpostavljenosti in neaktivnih metabolitov (GS-331.007) približno 4 in> 90% oz sistemskega izpostavljenost materiala, povezanega z drogami (vsota AUC sofosbuvir in njegovih metabolitov popravljenem za molekulsko maso).

Izločanje. Po enojnem peroralnem vnosu 400 mg 14-c-cofosbuvira je bila povprečna skupna izločena odmerka radioaktivnih odmerkov več kot 92%, pri čemer so približno 80, 14 in 2,5% izločali ledvice, črevo in pljuča. Večino odmerka cofosbuvira, izločenega z ledvicami, je predstavljal neaktivni metabolit (GS-331007) (78%), medtem ko je bil 3,5% izločen kot sophosbuvir. Ti podatki kažejo, da je ledvični očistek glavni način izločanja neaktivnega metabolita (GS-331007), ki ima pretežno aktivno izločanje. Povprečni T1/2 sophosbuvira in neaktivni metabolit (GS-331007) je 0,4 in 27 ur.

Ugotovljeno je bilo, da so pri jemanju sophosbuvira v odmerkih od 200 do 400 mg AUC cofosbuvira in neaktivnega presnovka (GS-331007) praktično sorazmerni z odmerkom.

Posebne skupine bolnikov

Otroci. Parametri farmakokinetike sophosbuvira in neaktivnega metabolita (GS-331007) pri otrocih niso dokazani.

Starejši bolniki. Pri bolnikih s HCV je bilo dokazano, da v starostnem obdobju od 19 do 75 let starost ni imela klinično pomembnega učinka na izpostavljenost sosfosbibiri in neaktivnemu presnovku (GS-331007). V kliničnih preskušanjih je bila stopnja odziva pri bolnikih, starih 65 let ali več, in pri mladih bolnikih podobna.

Seks in dirka. Klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki sophosbuvira in neaktivnega metabolita ni bilo, odvisno od spola in rase bolnikov.

Ledvična odpoved. V primerjavi s pacienti z normalnim delovanjem ledvic (Cl creatinine> 80 ml / min), ki niso okuženi s HCV, so imeli AUC blage, zmerne in hude ledvične insuficience 0-inf Sophosbuvira je bila 61, 107 in 171% večja in AUC 0-inf neaktivnega metabolita (GS-331007) - za 55, 88 oziroma 451%. Pri bolnikih s CRF v primerjavi z bolniki z normalnim AUC delovanja ledvic 0-inf sofosbuvir Takrat pokazal sofosbuvir 1 uro na hemodializi 28% višja, če sofosbuvir sprejme po 1 urni hemodializi 60% višja. AUC 0-inf neaktivni metabolit (GS-331.007) pri bolnikih s kronično ledvično odpovedjo ni bilo mogoče zanesljivo ugotoviti. Vendar pa podatki kažejo vsaj 10-krat in 20-kratno povečanje izpostavljenosti neaktivnih metabolitov (GS-331.007) pri bolnikih s CRF ob prejemu sofosbuvir 1 h pred hemodializo ali 1 uro po hemodializo, v tem zaporedju, v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvice.

Osnovni neaktivni metabolit (GS-331007) je mogoče učinkovito odstraniti s hemodializo (očistek je okoli 53%). Po 4-urni hemodializi je približno 18% odmerka. Bolniki z blago do zmerno ledvično insuficienco ne zahtevajo spremembe odmerka zdravila. Varnost uporabe cofosbuvira pri bolnikih s hudo ledvično odpovedjo in končnim stadijem ledvične odpovedi niso ovrednotili (glejte "Kontraindikacije").

Jetrna okvara. V primerjavi z bolniki z normalnim AUC 0-24 Sophosbuvira je bila pri 126 in 143% večja pri bolnikih z zmerno do hudo jetrno insuficienco in AUC 0-24 neaktivnega metabolita (GS-331007) - za 18 in 9%. Populacija analize farmakokinetičnih podatkov pri bolnikih s CHC je pokazala, da ciroza ni imela klinično pomembnega vpliva na izpostavljenost sosfosbibiri in neaktivnemu metabolitu (GS-331007). Pri bolnikih z blago do zmerno jetrno insuficienco ni priporočljivo spreminjati odmerka sophosbuvira.

Razmerje med farmakokinetiko in farmakodinamiko. Dokazano je, da je učinkovitost zdravljenja v obliki hitrega virološkega odziva v korelaciji z vrednostjo izpostavljenosti sophosbuvira in neaktivnega presnovka (GS-331007). Vendar pa noben od teh parametrov ni glavni nadomestni marker za ocenjevanje učinkovitosti (SV012) pri uporabi terapevtskega odmerka 400 mg.

Elektrofiziologija srca. Vpliv sofosbuvir pri 400 in 1200 mg (3-kratni priporočeni) na interval QTc so ocenili v randomizirani, s placebom kontroliranih in aktivno kontrolo (moksifloksacin 400 mg) 4-fazi gre preko klinični raziskavi z uporabo enega samega odmerka pri 59 zdravih osebah. Odmerek prekoračitev priporoča 3 krat sofosbuvir ni klinično pomembno vplival na povečanje intervala QTc.

Absorpcija. Farmakokinetične lastnosti sophosbuvira in presnovnega presnovka (GS-331007) so ocenjevali pri zdravih odraslih prostovoljcih in bolnikih s CHC. Po peroralnem jemanju zdravila cofosbuvir Cmax je bilo doseženo približno 0,5-2 ure ne glede na vrednost odmerka. Cmax GS-331007 so opazili v intervalu 2-4 ure po aplikaciji. V skladu s populacijsko farmakokinetično analizo so pri bolnikih z genotipom 1-6 HCV, ki so istočasno prejemali ribavirin (skupaj s peginterferonom ali brez njega), geometrične povprečne vrednosti v ravnotežni fazi AUC 0-24 so bile 969 (N = 838) in 6790 ng · h / ml za sophosbuvira in GS-331007 (N = 1695). V primerjavi z zdravimi prostovoljci, ki so kot monoterapijo prejemali cofosbuvir (N = 272), pri bolnikih, okuženih s HCV, AUC 0-24 Sophosbuvira je bila za 60% višja in AUC 0-24 GS-331007 - nižji za 39%. Vrednosti AUC cofosbuvira in GS-331007 so približno sorazmerne z odmerkom v razponu odmerkov 200-1200 mg.

Učinek hrane. Uporaba enega samega odmerka cofosbuvira hkrati z visoko vsebnostjo maščob ni pomembno vplivala na Cmax in AUC 0-inf sophosbuvira. Izložba GS-331007 ni bila odvisna od vnosa hrane z visoko vsebnostjo maščob. Tako lahko uporabimo cofosbuvir ne glede na vnos hrane.

Distribucija. Približno 61-65% cofosbuvira se veže na človeške plazemske beljakovine, ta vezava pa je neodvisna od koncentracije v območju od 1-20 μg / ml. Vezava GS-331007 na človeške plazemske proteine ​​je bila minimalna. Po enkratni uporabi 400 mg C-somosbuvira pri zdravih prostovoljcih je bil razmerje med plazmo in krvjo za 14 C-somosbuvir z radioaktivnim nalepko približno 0,7.

Presnova. Sofosbuvir se obsežno presnavlja v jetrih, da se tvori farmakološko aktiven trifosfatni nukleozidni analog GS-461203. Metabolna aktivacija pot vključuje zaporedno hidrolizo estra dela karboksilne skupine, ki jo katepsin A ali človeške karboksilesterazo in cepitev fosforamidata nukleotidsvyazyvayuschim katalizirano 1 protein z histidinskih triad (HINT1), ki ji sledi fosforilacija vzdolž biosintetske poti pirimidinskega nukleotida. Deposforilacija vodi do tvorbe nukleozidnega presnovka GS-331007, ki ga ni mogoče učinkovito reforirati in pod pogoji in vitro nima aktivnosti proti HCV.

Po enkratnem uporabi 400 mg 14 sistemsko izpostavljenost C-sofosbuvir (popravljeno največje mase sofosbuvir molekulsko in vseh njegovih metabolitov vrednost AUC) sofosbuvir in GS-331.007 je približno 4 in> 90% radioaktivnosti vseh metabolitov in nespremenjenem sofosbuvir.

Izločitev. Po enkratni aplikaciji 400 mg 14 C-somosbuvira je bila povprecna obnova odmerka> 92%, vkljucno s placebom. v urinu, iztrebkih in izdihanem zraku približno 80, 14 in 2,5%. Največji odmerek v urinu je bil GS-331007 (78%), medtem ko je nespremenjen kofosbuvir 3,5%. Ti podatki kažejo, da je ledvični očistek glavna pot izločanja za GS-331007. Srednji terminal T1/2 sophosbuvira in GS-331007 sta bila 0,4 in 27 ur.

Posebne skupine bolnikov

Dirka. Po populacijski farmakokinetični analizi pri posameznikih, okuženih s HCV, ki pripadajo posamezni rasi, niso imeli pomembnega kliničnega učinka na izpostavljenost sophosbuvira in GS-331007.

Paul. Klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki sophosbuvira in GS-331007 pri moških in ženskah ni bilo.

Otroci. Farmakokinetika sophosbuvira pri otrocih ni bila dokazana.

Starejši bolniki. Po populacijski farmakokinetični analizi pri osebah, starih 19-75 let, okuženih s HCV, klinično pomembnih razlik v izpostavljenosti sophosbuvira in GS-331007 ni bilo.

Ledvična odpoved. Farmakokinetika sofosbuvir raziskali pri osebah ne okuženih s HCV, z blago (GFR 50 2) zmerno (GFR 30 2), huda (GFR 2) in na priključek (hemodializo) odpovedjo ledvic po enkratni uporabi 400 mg sofosbuvir. V primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic (GFR> 80 ml / min / 1,73 m2) AUC 0-inf Sophosbuvira pri osebah z blago, zmerno in hudo ledvično insuficienco je bila 61, 107 in 171% večja, AUC 0-inf GS-331007 - za 55, 88 in 451% več. Pri bolnikih s terminalnim stadijem odpovedi ledvic v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic AUC 0-inf Sophosbuvira in GS-331007 sta bili 28 in 1280% višji 1 uro pred hemodializo in 60 in 2070% več kot 1 uro po hemodializi. Seja hemodialize je trajala 4 ure in odstranila približno 18% sprejetega odmerka. Pri bolnikih z blago ali zmerno ledvično odpovedjo prilagoditev odmerka ni potrebna. Varnost sophosbuvira pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ali odpovedjo ledvic ni bila ugotovljena in pri teh skupinah bolnikov ni priporočila za odmerjanje.

Jetrna okvara. Farmakokinetiko sophosbuviraja so preučevali po 7 dneh uporabe pri odmerku 400 mg pri osebah, okuženih s HCV z zmerno in hudo jetrno insuficienco (razredi B in C po Child-Pughu). V primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem jeter, AUC 0-24 Pri zmerni in hudi jetrni insuficienci je bila sophosbuvira za 126 in 143% višja, za GS-331007 pa za 18% in za 9% večja. Po populacijski farmakokinetični analizi pri bolnikih, okuženih s HCV, ciroza ni imela klinično pomembnega učinka na izpostavljenost sophosbuvira in GS-331007. Pri bolnikih z blago, zmerno ali hudo jetrno insuficienco ni priporočljivo prilagajanje odmerka sophosbuvira.

Uporaba snovi Sofosbuvir

Zdravljenje kroničnega hepatitisa C pri odraslih bolnikih v kombinaciji z drugimi zdravili.

Kontraindikacije

Preobčutljivost na sofosbuvir, nosečnost, otroci do 18 let (ni bila ugotovljena učinkovitost in varnost), odpoved ledvic, huda (Cl kreatinina 1 (12 tednov, N = 650), sofosbuvir ribavirina 1 (24 tednov, n = 250) peginterferon alfa in ribavirinom 2 (teden 24, n = 243) in sofosbuvir + peginterferon alfa in ribavirin 1 (tedni 12, n = 327)

Povečana utrujenost: 24, 38, 30, 55 in 59%.

Glavobol: 20, 24, 30, 44 in 36%.

Slabost: 18, 22, 13, 29 in 34%.

Nespečnost: 4, 15, 16, 29 in 25%.

Srbenje: 8, 11, 27, 17 in 17%.

Anemija: 0, 10, 6, 12 in 21%.

Astenija: 3, 6, 21, 3 in 5%.

Izpuščaj: 8, 8, 9, 18 in 18%.

Zmanjšan apetit: 10, 6, 6, 18 in 18%.

Mišice: 1, 2, 2, 18 in 17%.

Grippopodobni sindrom: 3, 3, 6, 18 in 16%.

Zvišana telesna temperatura: 0, 4, 4, 14 in 18%.

Driska: 6, 9, 12, 17 in 12%.

Neutropenija: 0, 1 Bolniki so prejeli odmerek ribavirina, popravljenega za telesno maso (1000 mg / dan s telesno maso 2). Bolniki so prejeli 800 mg / dan ribavirina ne glede na telesno maso.

V skupinah, ki so uporabljale sophosbuvir, je bila večina neželenih učinkov, navedenih zgoraj, z izjemo anemije in nevtropenije prva stopnja resnosti.

Neželeni učinki ugotovljene v kliničnih raziskavah pri frekvenci 1 (12 tednov, N = 647), sofosbuvir ribavirina 1 (24 teden, N = 250), peginterferon alfa in ribavirin 2 (teden 24, n = 242) in sofosbuvir + peginterferon alfa + ribavirin 1 (12 tednov, N = 327).

Hb 9 / l - 1, 9 / l - 0, 9 / l - 3, 9 / l - 0, 0, 0, 0 in 0%.

Bolniki so prejeli odmerek ribavirina, popravljenega za telesno maso (1000 mg / dan na telesno maso 2). Bolniki so prejeli 800 mg ribavirina dnevno, ne glede na telesno maso.

Povečana koncentracija bilirubina

Povečanje koncentracije celotnega bilirubina> 2,5 x ZMN niso opazili v vsakem udeleženca v skupini, ki prejema sofosbuvir + peginterferon alfa in ribavirin 12 tednov, so opazili po 1, 3 in 3% udeležencev v skupinah, zdravljenih z peginterferonom alfa in ribavirinom pri za 24 tednov, sofosbuvir + ribavirinom 12 tednov in sofosbuvir + ribavirinom 24 tednov, v tem zaporedju. raven bilirubina dosegla vrhunec v prvih 1-2 tednih zdravljenja in nato zmanjšal in se vrnil na začetno vrednost do 4. tedna po prenehanju zdravljenja. Povečane koncentracije bilirubina ni bila povezana s povečanjem ravni transaminaz.

Povečana koncentracija kreatin-kinaze

V kliničnih preskušanjih so ocenjevali raven kreatin-kinaze FISSION in NEUTRINO. Ločeni primeri asimptomatskega povečanja ravni kreatin kinaze ≥10 × VGN so opazili pri manj kot 1; 1 in 2% od skupin, zdravljenih z peginterferonom alfa in ribavirinom 24 tednov, sofosbuvir + peginterferon alfa in ribavirinom 12 tednov in sofosbuvir + ribavirin 12 tednov, v tem zaporedju.

Povečane ravni lipaze

Posamezni primeri asimptomatski izboljšanje lipaze> 3 x ZMN so opazili pri manj kot 1; 2; 2 in 2% udeležencev v skupinah, ki so prejemali sofosbuvir + peginterferon alfa in ribavirin 12 tednov sofosbuvir + ribavirin 12 tednov sofosbuvir + ribavirin 24 tednov in peginterferon alfa in ribavirinom 24 tednov, v tem zaporedju.

Bolniki s sočasno okužbo s HCV in HIV-1

Zdravilo Sophosbuvir so uporabili v kombinaciji z ribavirinom pri 223 bolnikih s sočasno okužbo s HCV in HIV-1. Varnostni profil cofosbuvira pri bolnikih, ki so bili sočasno okuženi, je bil podoben kot pri bolnikih, okuženih s HCV samim. Pri 30 od 32 (94%) bolnikov, ki so prejeli atazanavir kot komponento protiretrovirusnega zdravljenja, se je povečala koncentracija celotnega bilirubina (resnost 3 ali 4). Noben od teh bolnikov ni imel sočasno povečanja ravni transaminaz. Med bolniki, ki niso prejemali atazanavir, poveča skupna koncentracija bilirubina do smo opazili v 2 (1,5%) bolnikov, ki so podobna pogostnosti neželenih učinkov na klinično preskušanje kombinaciji za tretjo fazo, 3. in 4. stopnje izraženosti cofosbuvir + ribavirin pri bolnikih, okuženih s HCV.

V obdobju po razrešitvi sophosbuvira so bili za medicinsko uporabo ugotovljeni naslednji neželeni učinki. Ker so bili ti podatki prostovoljno pridobljeni v populaciji neidentificirane velikosti, ni vedno mogoče resnično oceniti njihove pogostnosti ali ugotoviti vzročne zveze z izpostavljenostjo zdravil.

Srčne bolezni. Pri bolnikih, ki jemljejo amiodaron, ki se je začelo zdravljenje sofosbuvir v kombinaciji z drugimi protivirusnimi sredstvi za zdravljenje HCV neposredne tožbe, je bilo primerov hude simptomatske bradikardije (glejte. "Varnostni ukrepi" in "Interakcije").

Interakcija

Sophosbuvir je substrat P-gp in BCRP, medtem ko njegov neaktiven metabolit (GS-331007) - ni. PM - močni induktorji P-gp v črevesju (npr rifampicin, šentjanževka, karbamazepin in fenitoin) - lahko zmanjša sofosbuvir plazemske koncentracije, ki vodi do zmanjšanja terapevtskega učinka, zato se jih ne sme uporabljati hkrati z sofosbuvir (glej "Contra" in "ukrepe. previdnostni ukrepi "). Kombinirana uporaba somosbuvira z zdravili, ki so zaviralci P-gp in / ali BCRP, lahko poveča koncentracijo cofosbuvira v plazmi brez hkratnega povečanja koncentracije neaktivnega presnovka (GS-331007). Tako lahko sofosbvir uporabljamo sočasno z zaviralci P-gp in / ali BCRP.

Sophosbuvir in neaktivni metabolit (GS-331007) nista zaviralci P-gp in BCRP, zato ni pričakovati povečanja izpostavljenosti zdravil, ki so podlage teh vektorjev.

Z notranjo celično aktivacijo metabolizma somosuvirja posreduje hidrolaza z nizko afiniteto in visoko aktivnostjo ter nukleotidne fosforilacijske poti, na katere je skupna uporaba drugih zdravil praktično nespremenjena.

Spodaj so informacije o interakcijah zdravila cofosbuvir s sočasno zdravili (primeri, ko je 90% razmerja DI popravljenih povprečnih geometrijskih vrednosti, izračunanih po metodi najmanjših kvadratovgeometrijski najmanjši kvadrati, GLSM), za parametre AUC, Cmax in Cmin ni bila spremenjena, povečana ali zmanjšana v primerjavi z vnaprej določenimi mejami enakovrednosti). Seznam vključenih sočasnih zdravil je nepopoln.

Ocenjeno povprečno razmerje (90% CI) farmakokinetični parametri sočasno zdravila uporabljena z / brez sofosbuvir in povprečno razmerje farmakokinetičnih parametrov sofosbuvir GS-331.007 in z / brez sočasno uporabljenih zdravil. Pomanjkanje učinka - 1.

Vse študije medsebojnega delovanja so potekale pri zdravih prostovoljcih.

Modafinil (analeptik): interakcija ni bila raziskana. Predpostavlja se, da se koncentracija sophosbuvira in GS-331007 zmanjša. Možno je zmanjšati terapevtsko učinkovitost sophosbuvira. Takšna skupna uporaba ni priporočljiva.

Amiodaron (antiaritmično sredstvo): interakcija ni bila raziskana. Uporaba amiodarona je dovoljena le, če ni drugih zdravil. Pri uporabi amiodarona v kombinaciji s kombinacijo sophosbuvira in daklatasvirja priporočamo skrbno spremljanje (glejte "Neželeni učinki" in "Previdnostni ukrepi").

Karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, okskarbazepin (antikonvulzivi): interakcija ni bila raziskana. Predpostavlja se, da se koncentracija sophosbuvira in GS-331007 zmanjša. Možno je zmanjšati terapevtsko učinkovitost somosbuvira, če jo uporabimo skupaj s karbamazepinom, fenitoinom, fenobarbitalom ali okskarbazepinom. Zdravila Sofasbuvir ne smete uporabljati v kombinaciji s karbamazepinom, fenitoinom, fenobarbitalom ali z oxcarbazepinom - močnimi induktorji P-gp v črevesju.

Rifabutin, rifampicin, rifapentin (anamicini): interakcija ni bila raziskana. Predpostavlja se, da se koncentracija sophosbuvira in GS-331007 zmanjša. Možno je zmanjšati terapevtsko učinkovitost sophosbuvira v kombinaciji z rifabutinom ali rifapentinom. Takšna skupna uporaba ni priporočljiva. Ne uporabljajte cofasbuvira skupaj z rifampicinom - močnim induktorjem P-gp v črevesju.

Šentjanževka (Hypericum perforatum): interakcije niso proučevali. Predpostavlja se, da se koncentracija sophosbuvira in GS-331007 zmanjša. Ne uporabljajte cofosbuvira sočasno z zdravili, ki vsebujejo šentjanževko, močan induktor P-gp v črevesju.

Boceprevir, telaprevir (zaviralci proteaz HCV): interakcija ni bila raziskana. Predlaga se, da se koncentracija sophosbuvira poveča v kombinaciji s telaprevirjem. Pričakuje se, da ne bo spremenila koncentracije cofosbuvira v kombinaciji z bocetrevirom in spremenila koncentracijo GS-31007 v kombinaciji s telaprevirjem ali bocetrevirjem. Podatki o interakciji zdravila cofosbuvir z bocetrevirjem ali telaprevirjem niso na voljo.

Metadon (narkotični analgetik), vzdrževalno zdravljenje od 30 do 130 mg / dan (meja enakovrednosti 70-143%). Ko je cofosbuvira v kombinaciji z metadonom, prilagoditev odmerjanja kofosbuvira ali metadona ni potrebna.

- R-metadon. Brez sprememb Cmax - 0,99 (0,85, 1,16), AUC 1,01 (0,85, 1,21), Cmin - 0,94 (0,77, 1,14).

- S-metadon. Brez sprememb Cmax - 0,95 (0,79, 1,13), AUC 0,95 (0,77, 1,17), Cmin - 0,95 (0,74, 1,22).

- Sofosbuvir (primerjava temelji na zgodovinskem nadzoru). Zmanjšanje v Cmax - 0,95 (0,68, 1,33), zvišanje AUC 1,3 (1, 1,69), Cmin - ni podatkov.

- GS-331007 (primerjava temelji na zgodovinski kontroli). Zmanjšanje v Cmax - 0,73 (0,65, 0,83), brez spremembe AUC - 1,04 (0,89, 1,22), Cmin - ni podatkov.

Imunosupresivi (meja bioekvivalence 80-125%)

Ciklosporin, enkratni odmerek 600 mg. Ko cofosbuvir jemljete skupaj s ciklosporinom, prilagoditev odmerjanja cofosbuvira ali ciklosporina ni potrebna.

- Ciklosporin. Brez sprememb Cmax - 1,06 (0,94, 1,18), AUC 0,98 (0,85, 1,14), Cmin - ni podatkov.

- Sofosbuvir. Povečaj Cmax - 2,54 (1,87, 3,45), zvišanje AUC 4,53 (3,26, 6,3), Cmin - ni podatkov.

- GS-331007. Zmanjšanje v Cmax - 0,6 (0,53, 0,69), brez spremembe AUC - 1,04 (0,9, 1,2), Cmin - ni podatkov.

Takrolimus, enkratni odmerek 5 mg. Ko cofosbuvira v kombinaciji s takrolimusom, prilagoditev odmerka kofosbuvira ali takrolimusa ni potrebna.

- Takrolimus. Zmanjšanje v Cmax - 0,73 (0,59, 0,9), brez spremembe AUC - 1,09 (0,84, 1,4), Cmin - ni podatkov.

- Sofosbuvir. Zmanjšanje v Cmax - 0,97 (0,65, 1,43), zvišanje AUC 1,13 (0,81, 1,57), Cmin - ni podatkov.

- GS-331007. Brez sprememb Cmax - 0,97 (0,83, 1,14), brez spremembe AUC-1 (0,87, 1,13), Cmin - ni podatkov.

Protivirusna zdravila za zdravljenje virusa HIV - zaviralci reverzne transkriptaze (meja enakovrednosti 70-143%)

Efavirenz, 600 mg enkrat dnevno (v obliki zdravila Atripla). Ko se cofosbuvira uporablja skupaj z efavirenzom, ni potrebna korekcija odmerka cofosbuvira ali efavirenza.

- Efavirenz. Brez sprememb Cmax - 0,95 (0,85, 1,06), AUC 0,96 (0,91, 1,03), Cmin - 0,96 (0,93, 0,98).

- Sofosbuvir. Zmanjšanje v Cmax - 0,81 (0,6, 1,1), brez spremembe AUC - 0,94 (0,76, 1,16), Cmin - ni podatkov.

- GS-331007. Zmanjšanje v Cmax - 0,77 (0,7, 0,84), brez spremembe AUC - 0,84 (0,76, 0,92), Cmin - ni podatkov.

Emtricitabin, 200 mg enkrat dnevno. Ko je cofosbuvira v kombinaciji z emtricitabinom, prilagoditev odmerka cofosbuvira ali emtricitabina ni potrebna.

- Emtricitabin. Brez sprememb Cmax - 0,97 (0,88, 1,07), AUC = 0,99 (0,94, 1,05), Cmin - 1,04 (0,98, 1,11).

- Sofosbuvir. Zmanjšanje v Cmax - 0,81 (0,6, 1,1), brez spremembe AUC - 0,94 (0,76, 1,16), Cmin - ni podatkov.

- GS-331007. Zmanjšanje v Cmax - 0,77 (0,7, 0,84), brez spremembe AUC - 0,84 (0,76, 0,92), Cmin - ni podatkov.

Tenofovir, 300 mg enkrat dnevno. Ko cofosbuvira v kombinaciji s tenofovirjem, prilagoditev odmerka cofosbuvirja ali tenofovirja ni potrebna.

- Tenofovir. Povečaj Cmax - 1,25 (1,08, 1,45), brez spremembe AUC - 0,98 (0,91, 1,05), Cmin - 0,99 (0,91, 1,07).

- Sofosbuvir. Zmanjšanje v Cmax - 0,81 (0,6, 1,1), brez spremembe AUC - 0,94 (0,76, 1,16), Cmin - ni podatkov.

- GS-331007. Zmanjšanje v Cmax - 0,77 (0,7, 0,84), brez spremembe AUC - 0,84 (0,76, 0,92), Cmin - ni podatkov.

Rilpivirin, 25 mg enkrat dnevno. Ko se cofosbuvir uporablja skupaj z rilpivirinom, prilagoditev odmerka cofosbuvira ali rilpivirina ni potrebna.

- Rilpivirin. Brez sprememb Cmax - 1,05 (0,97, 1,15), AUC = 1,06 (1,02, 1,09), Cmin - 0,99 (0,94, 1,04).

- Sofosbuvir. Povečaj Cmax - 1,21 (0,9, 1,62), brez spremembe AUC - 1,09 (0,94, 1,27), Cmin - ni podatkov.

- GS-331007. Brez sprememb Cmax - 1,06 (0,99, 1,14), AUC 1,01 (0,97, 1,04); Cmin - ni podatkov.

Protivirusna zdravila za zdravljenje virusa HIV - zaviralci proteaz HIV (meja enakovrednosti 70-143%)

Darunavir, okrepljeno z ritonavirjem, 800/100 mg enkrat dnevno. Kofosbuvir uporabljamo skupaj z darunavirjem, prilagoditev odmerka cofosbuvirja ali darunavirja (povečana ritonavirja) ni potrebna.

- Darunavir. Brez sprememb Cmax - 0,97 (0,94, 1,01), AUC 0,97 (0,94, 1), Cmin - 0,86 (0,78, 0,96).

- Sofosbuvir. Povečaj Cmax - 1,45 (1,1, 1,92), AUC - 1,24 (1,12, 1,59); Cmin - ni podatkov.

- GS-331007. Brez sprememb Cmax - 0,97 (0,9, 1,05), AUC - 1,24 (1,18, 1,3); Cmin - ni podatkov.

Protivirusna zdravila za zdravljenje virusa HIV - zaviralci integraze (meja enakovrednosti 70-143%)

Raltegravir, 400 mg enkrat na dan. Ko cofosbuvira v kombinaciji z raltegravirjem, prilagoditev odmerka cofosbuvirja ali raltegravirja ni potrebna.

- Raltegravir. Zmanjšanje v Cmax - 0,57 (0,44, 0,75), AUC = 0,73 (0,59, 0,91), Cmin - 0,86 (0,78, 0,96).

- Sofosbuvir. Brez sprememb Cmax - 0,87 (0,71, 1,08), AUC = 0,95 (0,82, 1,09); Cmin - ni podatkov.

- GS-331007. Brez sprememb Cmax - 1,09 (0,99, 1,2), AUC = 1,03 (0,97, 1,08); Cmin - ni podatkov.

Norgestimat / etinilestradiol. Ko cofosbuvira v kombinaciji z norgestimom / etinil estradiolom, prilagoditev odmerka cofosbuvira ali norgestima / etinilestradiola ni potrebna.

Potencialno pomembne interakcije z zdravili

Sophosbuvir je substrat P-gp in BCRP, Medtem ko je njegov glavni metabolit CS331007 - ne. PM, ki so induktorji P-gp v črevesju (npr rifampicin in šentjanževka) lahko zmanjša sofosbuvir koncentracije v krvni plazmi, kar ima za posledico zmanjšanje terapevtskega učinka, zato je sočasna uporaba teh zdravil z sofosbuvir ni priporočljiva (glejte. "Varnostni ukrepi").

Spodaj so povzete informacije o možnih interakcijah med zdravilom cofosbuvira, naveden seznam zdravil je nepopoln (glejte "Varnostni ukrepi").

Amiodaron (antiaritmiki). Učinek na koncentracijo amiodarona in kofosbuvira ni znan. Kombinirana uporaba amiodarona sofosbuvir v kombinaciji z drugimi antivirusnimi sredstvi neposrednim delovanjem lahko povzroči hudo simptomatsko bradikardijo. Mehanizem tega dejanja ni znan. Kombinirana uporaba amiodarona sofosbuvir v kombinaciji z drugimi antivirusnimi sredstvi neposrednim delovanjem ni priporočljiva, razen če je skupno aplikacija potrebna, je priporočljivo spremljati srce (glejte ". Varnostni ukrepi" in "Škodljivi učinki").

Karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, okskarbazepin (antikonvulzivna zdravila). Koncentracija cofosbuvira in CS331007 v krvni plazmi se zmanjša. Predpostavlja se, da bo kombinirana uporaba sofosbuvir s karbamazepina, finitoinom, fenobarbital ali okskarbazepina zmanjša terapevtski učinek sofosbuvir. Skupna uporaba ni priporočljiva.

Rifabutin, rifampicin, rifapentin (antimikobakterijska zdravila). Koncentracija cofosbuvira in CS331007 v krvni plazmi se zmanjša. Predlaga se, da bo kombinirana uporaba cofosbuviraja z rifabutinom ali rifapentinom zmanjšala terapevtski učinek sophosbuvira. Skupna uporaba ni priporočljiva. Pri uporabi kofosbvirje skupaj s rifampicinom, induktorjem P-gp v črevesju ni priporočljivo (glejte "Varnostni ukrepi").

Šentjanževka je perforirana (Hypericum perforatum) (Zdravila rastlinskega izvora). Koncentracija cofosbuvira in CS331007 v krvni plazmi se zmanjša. Ni priporočljivo uporabljati cofosbuvira in šentjanževke v kombinaciji z induktorjem P-gp v črevesju.

Tipranavir / ritonavir (zaviralci proteaz HIV). Koncentracija cofosbuvira in CS331007 v krvni plazmi se zmanjša. Predlaga se, da bo kombinirana uporaba cofosbuvira s tipranavirjem / ritonavirjem zmanjšala terapevtski učinek sophosbuvira. Skupna uporaba ni priporočljiva.

Zdravila, ki nimajo klinično pomembnih interakcij s sophosbuvirjem

Poleg zdravil so ocenili v interakciji kliničnih preskušanjih sofosbuvir z naslednjo korekcijskega droge dozi navedenih zgoraj, ni potrebno: ciklosporin, darunavirja / ritonavirja, efavirenza, metadon, peroralni kontraceptivi, raltegravirja, rilpivirina, takrolimus in tenofovirdizoproksilfumarat.

Preveliko odmerjanje

Največji, dokumentirani odmerek sofosbuvira je bil enkratni, super-terapevtski odmerek 1200 mg, uporabljen pri 59 zdravih prostovoljcih. V ozadju jemanja tega odmerka nepričakovanega HLP niso opazili, vsi odkriti NLR so bili podobni po pogostnosti in resnosti kot pri skupini, ki je prejemala placebo in skupini sophosbuvir (400 mg).

Za sophosbuvira ni posebnega protistrupa. V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnika nadzorovati za pravočasno odkrivanje znakov toksičnosti.

Zdravljenje: vključuje splošne podporne dejavnosti, vklj. spremljanje vitalnih znakov in klinični status bolnika. Hemodializa lahko učinkovito odstranjuje (očistek 53%) glavnega neaktivnega metabolita (GS-331007) iz krvi. Seja hemodialize je trajala 4 ure in odstranila 18% odmerka sophosbuviraja.

Poti dajanja

Previdnostni ukrepi za snov Sofosbuvir

Splošno. Zdravilo Sophosbuvir ni priporočljivo uporabljati kot monoterapijo, zato ga je treba dajati v kombinaciji z drugimi zdravili za zdravljenje HCV. Če ste prenehali jemati druga zdravila, predpisana v kombinaciji s sophosbuvirjem, jo ​​morate tudi preklicati. Pred začetkom uporabe sophosbuvira morate natančno prebrati navodila za uporabo v medicini za sočasno uporabo drog.

Bradikardija in srčni blok. Obstajajo poročila o razvoju hude bradikardije in srčne blokade s kombinacijo sophosbuvira in daklatasvirja v kombinaciji z amiodaronom in / ali drugimi zdravili, ki počasi srčni utrip. Mehanizem razvoja te reakcije ni ugotovljen.

V kliničnih študijah, je bila kombinacija protivirusnih zdravil in sofosbuvir neposredno sočasni uporabi amiodarona omejen. Neželeni učinki, ki se pojavijo med zdravljenjem s tem kombiniranim zdravljenjem, potencialno smrtno nevarna, zato je uporaba amiodaron s kombinirano sofosbuvir in daklatasvira je dovoljena le v primeru intolerance ali kontraindikacij za alternativno aritmiji terapijo.

V primerih, ko je potrebna sočasna uporaba amiodarona, je priporočljivo natančno spremljanje bolnikov na začetku zdravljenja s kombinacijo sophosbuvira in daklataswirja. Bolnike z visokim tveganjem za bradiaritmijo je treba stalno spremljati 48 ur v primerno opremljeni kliniki.

Če je potrebno, začeti v kombinirani terapiji sofosbuvir daklatasvirom in pri bolnikih, ki jemljejo amiodaron prej, bi bilo primerno, nadzor pa se izvaja za tiste, ki so prenehali jemati amiodaron v zadnjih nekaj mesecih, saj amiodaron ima dolgo T1/2.

Vsi bolniki, ki jemljejo kombinirano sofosbuvir in daklatasvira amiodarona je treba opozoriti simptomov bradikardije in srčnega bloka in potrebo po takojšnjem zdravljenju za medicinsko pomoč v primeru takšnih simptomov.

Bolniki s HCV genotipoma 1, 4, 5 in 6, ki so bili predhodno zdravljeni. Sophosbuvira ni klinično testiran pri bolnikih s HCV genotipoma 1, 4, 5 in 6, ki so prej prejeli zdravljenje. Zato optimalno trajanje zdravljenja pri tej populaciji bolnikov ni bilo ugotovljeno.

Klinični upravljanje teh bolnikov potrebuje razprave, po možnosti v podaljšani terapiji nad 12 do 24 tednov, še posebej za tiste podskupine bolnikov, ki imajo enega ali več faktorjev, zgodovinsko povezan z nižjo frekvenčni odziv na zdravljenje z interferoni (npr fibroza / ciroza visoko izhodiščno virusno breme negroid, prisotnost ne-SS-IL28B alel gena).

Zdravljenje bolnikov z genotipom 5 ali 6 HCV. Količina podatkov kliničnih raziskav, ki podpirajo uporabo sophosbuvira pri bolnikih s HCV-genotipom 5 ali 6, je zelo omejena.

Zdravljenje bolnikov s HCV genotipoma 1, 4, 5 in 6 brez interferona. Režimov zdravljenja s cofosbuvirjem brez interferona pri bolnikih s HCV genotipoma 1, 4, 5 ali 6 niso preučevali. Optimalni režim in trajanje zdravljenja niso ugotovljeni. Takšne režime je treba uporabljati le pri bolnikih, ki ne prenašajo ali niso primerni za zdravljenje z interferonom in ki nujno potrebujejo zdravljenje.

Skupna uporaba z drugimi protivirusnimi zdravili neposrednega delovanja za zdravljenje hepatitisa C. Sofosbuvir je treba uporabljati v povezavi z drugimi protivirusnimi zdravili neposrednega delovanja le, če koristi takšne kombinacije prevladajo nad tveganji glede na razpoložljive podatke. Ni dokazov, ki bi podpirali sočasno uporabo sophosbuvira in telaprevirja ali boceprevirja. Ta kombinacija zdravil ni priporočljiva.

Nosečnost in sočasna uporaba ribavirina. V primerih, ko sofosbuvir, ki se uporabljajo v kombinaciji z ribavirinom in peginterferonom alfa / ribavirinom, morajo ženske v rodni dobi, shranjenih ali njihovih partnerjev, med zdravljenjem in po njegovem zaključku za zahtevano obdobje v skladu s priporočili v uporabi ribavirina uporabljati učinkovito kontracepcijo.

Hkratna uporaba z induktorji P-gp. LS, ki so močni induktorji P-gp v črevesju (na primer rifampicin, šentjanževka (Hypericum perforatum), karbamazepin in fenitoin), lahko bistveno zmanjša koncentracijo kofosbuvira v krvni plazmi, kar pa zmanjša terapevtsko učinkovitost sophosbuvira. Takih zdravil se ne sme uporabljati v kombinaciji s sophosbuvirjem.

Ledvična odpoved. Varnost uporabe cofosbuvira ni bilo raziskano pri bolnikih s hudo ledvično insuficienco (Cl creatinine 2) ali s končno odpovedjo ledvic, ki zahteva hemodializo, ki ni bila dokazana. Pri bolnikih s hudo ali končno odpovedjo ledvic ni priporočil za odmerjanje. Zdravljenje bolnikov s Cl creatinine®


Sorodni Članki Hepatitis