Imuniteta pri različnih oblikah hepatitisa C

Nikolaeva LI, Olenina LV, Kolesanova EF
Inštitut za biomedicinsko kemijo, RAMS, Moskva.

Seznam okrajšav:
IFN-interferon,
CTL - citotoksični T limfociti,
HLA je humani levkocitni antigen,
TNF - faktor tumorske nekroze.

UVOD

Približno 3% svetovnega prebivalstva je okužena z virusom hepatitisa C (HCV), kar predstavlja resno grožnjo za zdravje ljudi, ker je zelo velika verjetnost (85%), kroničnega hepatitisa C (CHC), kar bi sčasoma privedlo do ciroze in karcinomom jetrnih celic.

Večina ljudi z akutnim hepatitisom C, je imunski sistem ne more odpraviti virus, ki ji omogoča, da se namnoži v dolgi vrsti hepatocitov in drugih celicah. Tako pacienti imajo močan humoralni in celični imunski odziv na obeh strukturnih in nestrukturiran proteinov na virusaA rekonvalescente Šentvid pri Stični in eksperimentalno okuženih šimpanzov (edini dovzetnost živali) nezaščiteni s ponovljeno ponovne okužbe istega ali drugega virusnega izolata. Poleg tega imajo običajno verjetnost razvoja HCV. Vsa ta dejstva kažejo pomanjkanje zaščitne imunosti po akutnem hepatitisu C in še posebej ustrezne mehanizme iskalne s katero virus uide prepoznavanje in odstranitev nevtralizirajočih protiteles in sistemskih celic imunskega.

Ta pregled je namenjen vlogi virusnih dejavnikov pri razvoju kronične okužbe s HCV in lastnosti imunosti pri akutnem in kroničnem hepatitisu C.

ZNAČILNOSTI VIRUS STRUKTURE.

HCV genom je majhen sferični virus, ki ima proteinski lipidni ovoj, nukleokapsid in enojno verižno linearno RNA. Velikost virusa po različnih metodah analize je približno 30-60 nm. V taksonomski hierarhiji HCV spada v družino Flaviviridae v rod Hepacivirus.

RNA virusa je sestavljena iz 9.400-9.600 nukleotidov in ima pozitivno polarnost. Genom ima en odprte bralne okvirje, omejen na 5 'in 3' koncih z nekodirajočimi regijami (NPO). Odprti bralni okvir kodira polipeptid, katerega vrednost se pri različnih virusnih izolatih razlikuje od 3008 do 3037 aminokislinskih ostankov. Ta polipeptid cepijo virusne in celične signalne proteaze v 3 strukturne in 6 nestrukturnih proteinov (slika 1).

Slika 1. Shema začetnega virusnega polipeptida in njegova obdelava. Simboli prikazujejo kraje cepitve: - signalne celične peptidaze; - NS2 / NS3 proteaza; | | virusna serinska proteaza. Aminokislinski ostanki virusnih beljakovin so označeni s številkami.

Posebna značilnost genoma HCV je raznolika in včasih pomembna genetska varianta. Vsi izolati virusa, odvisno od stopnje podobnosti genoma, lahko razdelimo na 6 ali 11 genotipov in nekaj ducatov podtipov. Poleg tega virus pri okuženih bolnikih obstaja kot niz virionov, ki vsebujejo rahlo modificirane, vendar tesno povezane genome, tako imenovane kvazi vrste.

Najbolj konzervirani v genomu virusa so 5'- in 3'-terminalni NPO. 5'-terminalni NPO zagotavlja vezavo na ribosom in vsebuje regijo, ki je konzervirana za vse izolate. Ima visoko urejen sekundarno strukturo in tvori notranjo ribosomalno vhodne strani (VRVU), ki zagotavlja RNA prevod za "omejevanje" in -independent mehanizem zagotavljanju iniciacijski kodon AUG pri legi 342. VRVU translacijske aktivnosti je nizka, vendar pa se povečuje z interakcijo z nekaterimi celičnih proteinov. To je bilo, da je eden izmed njih vezni protein polypyrimidine trakt (BSPT), in po izbiri, lahko L. heterogeno jedrska ribonucleoprotein Po oddaji tudi vliyaet vezavo BSPT z genomske regije, ki kodira jedrni protein, in X-regija 3'-terminalni NCO. 3'-terminalni NPO se konča v običajnem poli (U) traktu in na novo odkritem 98-nukleotidnem X-območju. Poli (U) trakt je izredno heterogen med izolati virusa. X-regija je zelo konzervativna in ima visoko urejeno sekundarno strukturo. Verjetno sodeluje pri sestavljanju proteinov replikativnega kompleksa. V postopkih replikacije lahko začetek in ureditev 3'-terminalni NCO komunicirati z BSPT in heterogenih jedrske ribonucleoprotein C

Kor proteina.

Ta proteina tvori virusni nukleokapsid. Ugotovljeno je bilo, da lahko obstaja v obliki polne dolžine (znana kot p21 in vsebuje 191 aminokislinskih ostankov) in v prisekanem C-terminusu. Beljakovine z dolžino najmanj 174 aminokislinskih ostankov so v citoplazmi locirane in v jedru najdemo krajše proteine. Predpostavlja se, da imajo okrnjene oblike proteinov pomembno vlogo pri hepatokarcinogenezi. V zadnjem času je bilo dokazano, da je jedro proteina sposobno modulirati intracelularno delovanje b-limfotoksina z interakcijo z citoplazemskim delom njegovega receptorja. Nukleocapsidni protein vpliva na nekatere transkripcijske faktorje, ki so vključeni v regulacijo vnetnega procesa. Prav tako lahko povzroči motnje celičnega presnovka trigliceridov. Nukleocapsidni protein je verjetno odgovoren za dolgotrajno imunosupresijo. Je eden izmed najbolj imunskih proteinov virusa. Ponavadi povzroči močan odziv T- in B-celic.

Inkapsulirani proteini.

Proteini ovojnice (E1 in E2) tvorijo nekovalovalno vezan heterodimer. Oba proteina so intenzivno glikozilirana, v E1 je odkritih 5-6 potencialnih N-glikozilacijskih mest na podobnih mestih E2 - 11. Posebna strukturna značilnost proteinov lupine je prisotnost regij z visoko frekvenco nadomestitve aminokislinskih ostankov, ki se imenujejo spremenljive in hipervariabilne cone. V E2 sta dve najbolj variabilni regiji viralnega polipeptida: HVR1 (27 aminokislinskih ostankov) in HVR2 (7 aminokislinskih ostankov), ki sta lokalizirana v N-koncu E2. Belja E2 lahko obstaja v dveh oblikah: normalni in podolgovati, ki vsebuje majhni peptid, znan kot p7, na C-terminusu. Obe proteinski lupini delno potopimo v lipidni dvosloj. Večina njihove polipeptidne verige je izpostavljena na zunanji površini dvosloja in ima antigen. Verjetno so beljakovine lupine odgovorne za tropizem virusa. Ugotovljeno je bilo, da rekombinantni protein E2 interagira in vitro s CD81, ki je lahko receptor za HHC.

Nestrukturne beljakovine.

NS2 protein se tvori z avtokatalitsko cepitvijo z NS2 / NS3 proteazo. Aktivna regija te proteaze vsebuje C-terminus NS2 in N-terminus NS3. V tej proteazi niso našli drugih proteolitičnih funkcij obdelave.

NS3 protein ima več katalitskih funkcij. Aktivnost proteaze ima N-terminalno domeno. Ta serinska proteaza je vključena v obdelavo skoraj vseh virusnih nestrukturnih proteinov. Zelo šibka imunogenost je bila najdena v proteazni domeni. C-terminalna domena proteina NS3 ima aktivnost ATPaze / helikaze, ki katalizira sintezo "kapice" v genomski RNA. Imunski odziv na NS3 je osredotočen na to področje.

NS4 regija vsebuje 2 proteina, imenovana NS4A in NS4B. Prva proteina deluje kot kofaktor serinske proteaze. Predpostavlja se, da drugi protein sodeluje pri nastanku HCV-replikativnega kompleksa. B epitope v genotipu NS4A so specifični. T-epitope so našli tudi v beljakovini.

Območje NS5 je sestavljeno iz dveh proteinov - NS5A in NS5B. Protein NS5A je intenzivno fosforiliran. Verjetno je to komponenta replikativnega kompleksa virusa. V okuženi celici se ta protein nahaja v bližini jedrske periplazmatske membrane skupaj s proteinom NS5B. Kot je znano, NS5B deluje kot RNA-odvisna RNA polimeraza. Zaradi pomanjkanja aktivnosti 3 '-5' -izonukleaze, ta RNA polimeraza povzroči veliko napak med replikacijo, kar vodi do visoke stopnje mutacije. Obe beljakovini regije NS5 so imunogeni.

B-CELULARNI ODGOVOR.

Pri bolnikih v akutni fazi hepatitisa C protitelesa proti strukturnim proteinom virusa običajno odkrivamo 6-8 tednov po okužbi in RNA virusa nekoliko prej - v 2-4 tednih. Morebitna odstopanja od teh časovnih intervalov so povezana s prejetim odmerkom virusa, z metodo okužbe in s statusom imunskega sistema. Po podatkih WHO akutna faza hepatitisa C traja 6 mesecev. Čeprav je bilo zdaj dokazano, da je trajanje viremije po serokonverziji v okrevanju povprečno 19 mesecev (v razponu od 14 do 45 mesecev).

Razvoj nevtralizacijskih protiteles, proteinov ovojnice HCV je eden od najbolj učinkovitih mehanizmov za odpravo virusa. Ker pa za določanje dejanske nevtralizacijskih protiteles v vsakem primeru bolezni je treba uporabiti vse antigene izolata variant virusa in preveri nevtralizacije pri šimpanzih, da je dejanska določitev dostopnih anti-E2 protitelesa, ki nevtralizirajo vezavo virusa na celice (tako imenovani NOB protiteles). Menijo, da so epitopi NOB nekoliko. Eden od njih je delno lokaliziran v hipervariable območju E2, drugi pa v konzervativni coni. To so pokazale, da šimpanzi naslednji imunizaciji s rekombinantnimi ovojne proteine ​​nob titri 1: 600 in več, zaščiteni od začetne infekcije. Titri NOB pri bolnikih v akutni fazi se lahko gibljejo od 0 do 1: 6000. Nobenih jasnih korelacij med titri NOB in izidom akutnega hepatitisa C ni bilo. Toda med prihodnjimi obnovitveni naslovi NOB niso bili zelo visoki. Obstajajo verjetno tudi drugi nevtralizirajoči epitopi, ki vplivajo na izid akutnega hepatitisa C ali drugih dejavnikov imunskega odziva. Vendar pa je pri kronično okuženih bolnikih z visokimi titri NOB več kot 3 mesece, nato pa je bila odprava virusa. V prebolelih protiteles ovojnici beljakovine se postopoma zmanjšuje, vendar so nekateri od njih že dalj časa, ta protitelesa krožijo v majhnih titrov.

Nič ni znano o vlogi posameznih epitopov beljakovine E1 pri akutnem hepatitisu C. Zanimivimi podatki so bili pridobljeni s preučevanjem bolnikov s HCV-cirozo po presaditvi jeter. Z razvojem akutnega ponavljajočega se hepatitisa C pri teh bolnikih se je povečala le stopnja samo anti-E1 protiteles. Krioglobulinemija je bila povezana z nižjo ravnijo protiteles proti proteinu E1 in bolj resnimi poškodbami presadka.

Pokazalo se je, da v prvem mesecu akutne faze hepatitisa C, ko je vsebnost protiteles nepomembna, se samo količina beljakovin poveča tako hitro kot virusna RNA. Kvantitativna analiza vsebnosti beljakovin v proteinu ni pokazala razlike v prihodnjih okrevih in kronikih. Po 6 mesecih akutnega hepatitisa C se stopnja povečanja RNA in proteina veverice začne zmanjševati. Skoraj vsi bolniki, ki so jih pridobili iz akutnega hepatitisa C, imajo vseživljenjsko protitelesa proti korupciji, verjetno zaradi visoke imunogenosti tega proteina.

V akutni fazi se protitelesa proti nestrukturnim proteinom določijo kasneje kot protitelesa proti strukturnim proteinom. V NS3 proteinska protitelesa proti proteazni domeni so manj pogosto (v 10% pregledanih) kot v domeno ATP / helikaze. Pogosto pri obnavljanju bolnikov na koncu akutne faze se titer protiteles proti NS3 zmanjša, preden virus izgine. Enak rezultat smo dobili pri študiji humoralnega odziva pri eksperimentalno okuženih šimpanah. Verjetno se dolgoročni visoki titri protiteles proti NS3 v akutni fazi hepatitisa C lahko štejejo kot označevalec kronične bolezni. Protitelesa proti proteinu NS4 v akutni fazi so odkrili v visokih in nizkih titri. Z izidom bolezni ni bilo nobene povezave. Protitelesa proti NS5 pri visokih titracijah na koncu akutne faze se štejeta za neželeno lastnost.

Kronična okužba s HCV običajno traja od 10 do 25 let s postopnim povečanjem kliničnih znakov HCV. Med kronično okužbo s HCV se lahko nevtralizira glavna različica virusa, nato pa se generirajo manjše variante. Quasivids HHC je gibljiv cilj, ki ga omejuje imunski sistem gostitelja. Zanimivimi podatki smo dobili s preučevanjem bolnika s CHC in agamaglobulinemijo. Izolat tega bolnika ni imel genetske variabilnosti v HVR1, kjer se nahaja ena od glavnih območij razlik med različicami kvazispeciesov. Verjetno je spremenljivost HVR1 rezultat imunskega tiska, kar vodi do izbire variant virusa, ki so odporni proti nevtralizaciji. Pojav novega večjega kvazi tipa spremlja povečanje viremije in povečanje titra protiteles IgM na virusne proteine. Postopoma se ta nova večja različica nadomesti. Tak postopek povzroči periodično vrelno viremijo, ki jo spremlja poslabšanje CHC in povečanje ravni protiteles.

Ker nevtralizirajoča protitelesa igrajo pomembno vlogo pri odpravljanju patogenov, je treba razumeti njihove potenciale pri okužbi s HBV. Znano je, da se nevtralizirajoča protitelesa tvorijo za lupine glikoproteinov, kar je eksperimentalno potrjeno pri eksperimentih na šimpanzah. Predpostavlja se, da se glavna nevtralizirajoča protitelesa tvorijo na beljaku E2, v kateri najdemo linearne in konformacijske B epitope. Pri epitopnem kartiranju mesta HVR1 je bilo dokazano, da vsebuje resnično število linearnih determinant, ki so verjetno izolati specifični. Heterogenost HVR1 je ekstremna. Pri analizi primarne strukture HVR1 smo odkrili princip aminokislinskih substitucij v tej regiji. Zamenjava je omejena na določene skupine aminokislin s podobnimi fizikalno-kemijskimi lastnostmi, nekateri položaji pa so zelo konzervativni. Neprekinjenost dolžine, jasni vzorci b-zavojev in konzervativni hidrofobni položaji kažejo, da ima HVR1 določeno prostorsko strukturo kljub visoki variabilnosti svojih aminokislinskih sekvenc. Analiza divergentnega razvoja kvazi vrste pri bolnikih, okuženih z enega samega vira, je pokazala, da HVR1 ni vključen v naključni genetski drift. Mutacije v njem nadzirajo tako pozitivni selekciji (imunski tisk) kot negativni (funkcionalne lastnosti, morda tkivni tropizem). Ugotovljeno je bilo, da lahko nevtralizirajoče determinante, ki imajo navzkrižno reaktivnost na različne izolate HBV, ne glede na genotip in niso povezane z mestom HVR1.

Kakšne so možnosti za nevtralizacijo protiteles pri kronični okužbi s HHV? Podatki, pridobljeni tako in vivo kot in vitro, kažejo, da nevtralizirajoča protitelesa proizvajajo pri bolnikih s kronično okužbo s HCV. Vendar pa je učinkovitost teh protiteles omejena, ker niso usmerjeni proti nekaterim manjšim variantam virusov, ki jih vsebuje ta kvazistična vrsta. In to vodi k kopičenju manjših virusnih variant, med katerimi se daje prednost kvazi-vrstam, najmanj prepoznavnim nevtralizirajočim protitelesom. Zaradi visoke stopnje mutacije virusa se pojavlja veliko število novih virusnih variant, med njimi so kvazi-vrste, ki ne vsebujejo nevtralizirajočih protiteles.

Učinkovitost humoralne imunosti pri okužbi s HBV je lahko majhna zaradi stabilnosti virusnih variant za nevtralizacijo s protitelesi; počasen pojav protiteles, specifičnih za virus; šibka imunogenost HBV proteinov in nizki titri protiteles.

T-celularni odgovor.

Odziv CD4 + T-helper limfocitov

Morda je protivirusni odziv T celic osrednja vloga pri eliminaciji HBV, saj se zdi nevtralizirajoča protitelesa zelo pogosto neučinkovita. T helper (Th) limfociti prepoznavajo virusne antigenske peptide, ki jih predstavlja kompleks II HLA razreda na površinski membrani antigen-predstavitvenih celic. Odvisno od vrste profila citokinov so celice Th razdeljene v dve skupini: Th1 in Th2. Prvi proizvajajo IFNg in IL2, ki stimulirajo T-celični odziv in aktivnost citotoksične T limfocitov, slednji pa proizvajajo IL4 in IL10, ki stimulirajo odziv B-celic. Tako imata limfociti pomembno vlogo pri uravnavanju imunskega odziva.

Ob nastopu akutne faze hepatitisa C je mogoče zaznati Th limfocite v periferni krvi za različne HBV antigene. Proliferativni odziv Th limfocitov na vse strukturne in nestrukturne proteine ​​HBC kaže prisotnost Th epitopov v vseh virusnih beljakovinah. Analiza odgovora T celic pri bolnikih v akutni fazi je pokazala razlike v intenzivnosti odziva Th. Nekateri bolniki, ki so pogosto imeli normalno ali nizko raven alanin-transaminaze, so pokazali intenziven Th odziv na široko paleto virusnih proteinov in povišano raven citokinov Th1 celic. Kasneje so odstranili virus. V prihodnji kroniki v akutni fazi je bil odziv na virus, specifičen za Th, nižji, prevladovali pa so bili citokini Th2.

Verjetno obstajajo najbolj kritični epitopi v beljakovinah E2, Kor in NS3, ki so najbolj kritični za izhod iz okužbe. Tako je v C-terminalnem delu regije HVR1 proteina E2 vpleten Th epitop, ki je vključen v indukcijo protiteles proti tej hipervariabilni regiji. Ta epitop ima interozolatno navzkrižno reaktivnost, kar je verjetno posledica prisotnosti posebnega mesta, ki zagotavlja vezavo na molekule HLA. Ugotovljeno je bilo, da imajo bolniki s Th odgovorom na HVR1 protitelesa v tej hipervariabilni regiji, čeprav so bila pri vseh bolnikih ugotovljena protitelesa proti E2. Verjetno so Th celice, specifične za HVR1, potrebne za indukcijo nevtralizirajočih protiteles (kot smo že opisali, je eden od NOB epitopov lokaliziran v HVR1).

Verjetno je zgodnji intenzivni odziv Th celic na NS3 protein v akutni fazi spremljal z okrevanjem. V NS3 so preslikani več epigopov. Imunodominantni epitop je lokaliziran v regiji z aminokislinskimi ostanki 1248-1261. Ima visoko sposobnost vezave z najpogostejšimi alelami HLA-DR. Dva druga epitopa, lokalizirana na mestih z aminokislinskimi ostanki 1388-1407, verjetno niso tako pomembna, saj imajo zelo majhne vezne vzorce za alela HLA-DR.

V proteinu nukleokapsidov je bilo najdenih veliko epitopov. Predlaga se, da je za odstranitev virusa bistvenega pomena prepoznavanje Th limfocitov z množico teh epitopov. V akutni fazi hepatitisa C se limfociti, specifični za virus, nahajajo v obeh perifernih krvih in v jetrih.

Kronični bolniki, okuženi s HBV, so znatno povečali vsebnost virusov specifičnih celic Th2 in njihovih citokinov. Slabo ravnotežje pri proizvodnji citokinov Th1 / Th2 ima lahko pomembno vlogo pri imunopatogenezi kronične okužbe s HBV. Prikazano je zmanjšanje ravni IFNg in IL12 v CHC. Ta pomanjkljivost je posledica povišane ravni IL10, domnevnega negativnega regulatorja za IFNg. Zvišanje števila Th2 celic v CHC se lahko zmanjša s kombiniranim zdravljenjem z ribavirinom in IFNa. Ugotovljeno je bilo, da se je pri bolnikih s kliničnimi in biokemičnimi izboljšavami po zdravljenju z IFNa povečala raven citokinov Th1 in odziv Th celic na proteine ​​NS3 in NS4 povečal. Medtem ko je odsotnost pozitivnega rezultata za IFN-terapijo povezana s povečanjem odziva Th na proteine ​​koruze in NS5. Bolniki z aktivnim CHC imajo znatno povečan proliferativni odziv na proteinske peptidne peptide kot asimptomatske nosilce okužbe s HBV in obnovo po terapiji z interferonom. Verjetno je, da odziv Th celic na nekatere imunodominantne epitope v korelaciji korelira z aktivnostjo HCG. V zadnjem času je bilo dokazano, da lahko v vzorčnih poskusih pri miših beljakovina povzroči zatiranje imunskega odziva gostiteljskega organizma na virus cepiva. Uporaba serije rekombinantnih virusov cepiva in HHC Large M.K. in soavtorji ugotovili, da je protein koruze odgovoren za imunosupresijo, zmanjšano proizvodnjo IFNg in IL2, podaljšano viremijo in povečano smrtnost okuženih miših.

Kakšna je porazdelitev virusnih specifičnih Th limfocitov v CHC v jetrih? Pri odraslih jetra ne vsebujejo ustavno limfoidnega tkiva, zato je pri hepatitisu C prisotna tudi kompartmentalizacija intrahepatičnih limfocitov T. V biopsijskih osebkih pri bolnikih s HCV vedno obstaja velika razlika v odstotku aktiviranih T celic in T celic, specifičnih za antigen. Običajno ima 40-80% intrahepatičnih T celic aktivacijskih markerjev, vendar je le 0,5% T celic specifičnih za katerikoli HHC protein. Verjetno je antigen neodvisna aktivacija T celic v jetrih v CHC. Pokazalo se je, da obstoj intrahepatičnih Th limfocitov, specifičnih za jedro, NS5, NS4. Analiza vzorcev jetrnih biopsij je pokazala razširjenost CD8 + CD45RO + limfocitov (pomnilniška populacija) v regijah z vnetjem lobilarja in periportala. V sredini limfoidnega folikla so našli CD20 + B celice in v majhni količini CD4 + T celic, ki so označevali CB45RA + (preprosta populacija). Razmerje hepatičnih T limfocitov CD4 + / CD8 + je bilo odvisno od viremije, vendar ni bilo odvisno od genotipa virusa.

Preiskava obnoviteljev, ki so imeli akutni hepatitis C (pred 8 do 17 leti), so pokazali obstoj močnega in večspecifičnega odziva Th na številne virusne proteine. Antivirusni Th odgovor je bil v glavnem predstavljen s Th1 limfociti. Ta dejstva nakazujejo obstoj dolgoživih spominskih celic Th.

Odziv CD8 + citotoksičnih T limfocitov.

Skoraj vse celice organizma izražajo HLA molekule razreda I, ki so skenirani razteza receptorjev T celic, ki zagotavlja mehanizem za prepoznavanje antigenov in odstranitev virusom okužene celice. Običajno se lahko katerikoli virusni protein, sintetiziran intracelularno, cepi v citoplazmi na kratke peptide. Peptide nato prenesemo v endoplazmatični retikulum, kjer se vežejo na molekule HLA razreda I. Taki peptidi vsebujejo strukturni motiv, ki ima afiniteto za specifični haplotip HLA. Ker so virusni proteini izražene v zgodnjih fazah replikacijo ciklu virusa, lahko inficirane z virusom celice tarča citotoksičnih T limfocitov (CTL) pred pojavom novega virusnega potomstva. HBV se razlikuje od drugih hepatotropnih virusov z izredno nizko vsebnostjo viremije, stimulacija CTL odziva pa pri nizkih koncentracijah virusnih antigenov. Kljub temu je odziv CTL zaznan pri bolnikih s kroničnim hepatitisom C in pri bolnikih v akutni fazi. Čeprav je bila vloga CTL-odziva v akutni fazi bolezni malo raziskana. V jetrih šimpanzov so v akutni fazi opazili odziv CTL, vendar ni bil dovolj močan, da bi preprečil nastanek kronične okužbe. Ibe M. et al. Opredeljen je epitop, ki povzroči močan specifični CTL odziv v akutni fazi hepatitisa C pri enem bolniku, ki se nahaja v proteinu NS3. Mutacije v njej so vplivale na vezavo na molekulo HLA do popolnega preprečevanja prepoznavanja CTL. Čeprav je bil močan CTL odziv na ta epitop opažen v akutni fazi bolezni, vendar ni bil več zaznan en mesec po okrevanju. Pomanjkanje eksperimentalnih podatkov se lahko razloži z dejstvom, da se zelo omejeno število CTL-epitopov lahko s CTL priznan v akutni fazi hepatitisa C ter relativno pomanjkanje razpoložljivih raziskav akutne faze, do katere pride pogosto asimptomatski.

Študije, izvedene pri velikih skupinah bolnikov s kroničnim hepatitisom C, so pokazale, da je odziv CTL izredno heterogen pri bolnikih, okuženih s HCV. V 30-46% primerov je bil zaznan opazen CTL odziv. Stopnja odziva CTL se je razlikovala od zaznavnosti, da bi jo lahko ugotovili v jetrih in mononuklearnih celicah periferne krvi (PBMC). Sposobnost sočasnega CTL odziva na več epitopov se je med pacienti odzvala tudi od odziva posameznega epitopa do hkratnega prepoznavanja 5 različnih epitopov. V beljakovinah HCV so odkriti izolat specifični in navzkrižno reaktivni CTL epitopi. Na splošno je navzkrižno reaktiven odziv na epitope v jedru. Med prisotnostjo ali odsotnostjo CTL-specifične aktivnosti v jetri in dejavniki, kot so spol, starost, trajanje bolezni ali način okužbe, ni bilo ugotovljenih korelacij. Številne študije so pokazale, da je raven viremije precej nižja pri bolnikih z zaznavnim odzivom CTL, v drugih pa ugotovljena pravilnost ni potrjena. Bolniki z zaznavno aktivnostjo proti CTV v jetrih so imeli višjo raven serumskih aminotransferaz in bolj izrazito periportalno in portalsko vnetje glede na histološke podatke.

Odziv CTL se razlikuje med posamezniki in je omejen na skupine tipov HLA, ki določajo, kateri epitopi virusa se lahko predstavijo imunskemu sistemu. Do danes je več kot 37 virusnih specifičnih CTL epitopov predstavljalo 15 molekul HLA razreda I (tabela 1). Heterogeni CTL odziv je lahko usmerjen na vse strukturne in nestrukturne proteine ​​virusa. Tudi pri bolnikih z enakimi tipi HLA ni bilo prepoznavnosti istih CTL epitopov z redkimi izjemami. Tako lahko razpoložljivi podatki kažejo, da odziv CTL pri večini bolnikov s kroničnim hepatitisom C ne doseže največjega potenciala. Menijo, da bi bilo peptid veliko imunogenost če je sposoben vezati na predstavitvi svojega HLA-molekule z visoko afiniteto, je kompleks "HLA-peptid" predstavlja visoko frekvenco na okužene celične površine, in ima tudi visoko afiniteto za T-celični receptor, in koncentracija predhodnikov specifičnega CTL je precej visoka. Nastajajoča ali mutante prejela replikacije prednosti manjše spremembe kvazividovogo iz lahko povzroči premik iz ene od imunodominantnim epitop v drugega, četudi je CTL odziv inducirane proti peptidu, pri čemer je prišlo do mutacij. V heterogeni virusni populaciji je učinkovitost odziva CTL na različne epitope manj predvidljiva in sčasoma oblikuje zapleteno nihajno dinamiko. Sprememba imunodeljenosti lahko poveča virusno breme in povzroči napredovanje bolezni. Čeprav HCV specifične CTL najdemo v jetrih in v PBMC frakcije pacientov s kroničnim hepatitisom C in prepozna več epitopov, verjetno nihče od njih ne more biti imenovan imunodominanten.

CTL igra, očitno, nekaj vloge pri omejevanju replikacije HCV. Ta odziv ni zadosten za popolno odstranitev virusa pri kronični okužbi, poleg tega pa lahko povzroči poškodbo jeter. Znano je, da lahko CTL hitro prepozna in razkrajajo celice nosijo smerno antigene HCV brez sprožilo precejšnje vnetje prek perforinovogo, FasL- in TNFa -baziruemyh mehanizmov. Perforinsko posredovana citoliza je glavni mehanizem uničenja okuženih hepatocitov. Toda aktivirani CTL lahko povzročijo tudi smrt tesno nameščenih neželjenih hepatocitov, občutljivih na FasL in TNF, v neposrednem stiku z CTL. V tem primeru je prispevek perforinskega mehanizma zelo neznaten. TNFa in TNFb, pa tudi IFNg, sproščen iz aktiviranega CTL, lahko povzroči celično smrt tudi brez odprtega stika z CTL, vendar je ta postopek daljši od prvih dveh. TNF, naj bi inducira apoptozo celice posredniških sproščanje prostih radikalov iz mitohondrijskih elektronskih transportnih poteh in modulacijo sinteze nekaterih proteinov. HCV nukleokapsid interakcije proteina z intracitoplazemski odsek TNFb receptor je verjetno izbran-evolucijski mehanizem, s katerim se virus preprečuje prezgodnjo apoptoze gostiteljske celice. Če ni razpoložljivih modelnih celičnih kultur, neposredne citopatije virusa hepatitisa C ni mogoče v celoti raziskati. Predpostavlja se, da so citotoksične celice in citokini, ki jih T-celice pomagalke, CTL, NK-celice in drugi odgovorni za večkratne poškodbe jeter pri bolnikih s HCV okuženih sproščeni.

Razlogi za neučinkovitost odziva CTL v CHC se zdijo določeni s kompleksom virusnih in gostiteljskih dejavnikov. Posamezni niz molekul pacientov HLA morda ne omogoča učinkovite predstavitve CTL epitopov imunskemu sistemu. Odziv CTL je odvisen tudi od kvantitativne stimulacije, ki jo zagotavlja virus, tj. iz ravni viremije. Močan CTL odziv lahko omeji replikacijo virusa na nizki ravni, vendar v naslednjem časovnem intervalu manjša količina virusa ne bo zagotovila močne stimulacije in odziva CTL se lahko zmanjša. Posebno vlogo igra ekstremna heterogenost populacije virusov HCV. Korelacija med ravnjo viremije in pojavom novih variant virusa je lahko pozitivna in negativna. Morda se pojavi "izogibanje" CTL epitopa, katerega vzrok je lahko celo enojna aminokislinska substitucija v epitopni regiji. Mutacije v ostankih sidra vodijo v izgubo vezave na molekulo HLA, t.j. na kršitev predstavitve antigena. Možno je tudi, da spremembe v zaporedjih, ki mejijo na CTL epitope, povzročajo spremembe v predstavitvi epitopov. Mutacije v aminokislinskih ostankih, ki se dotikajo receptorjev T-celic, lahko povzročijo izgubo prepoznavnosti in tudi preprečijo aktivacijo CTL. Še bolj učinkoviti mehanizem virusnega izogibanja kot izginotje že obstoječega CTL epitopa je antagonizem, tj. pojav nove strukturne variante CTL epitopa, ki se veže na HLA razred I z isto specifičnostjo, ampak namesto da bi stimulirala CTL, ki povzroča klonalno anergijo. Izbira različic in antagonistov izogibanja je lahko razmeroma zgodnji dogodek, ki se pojavi v akutni fazi hepatitisa C. Očitno ima pomembno vlogo pri pojavu virusne obstojnosti.

Variabilnost imunskega odziva je povezana s polimorfizmom HLA. Humani levkocitni antigen je kritičen genski dejavnik, ki sproži in s tem uravnava imunski odziv. V zadnjem času je bilo dokazano, da se bolniki s HLA-haplotipi DQB1 * 0301 in DKB1 * 1101 pogosteje opomorejo z akutnim hepatitisom C. Pri progresivni poškodbi jeter v CHC so povezani haplotipi iz razreda I B54, medtem ko so haplotipi razreda DRB1 * 1302-DQB1 * 0604 povezani z nizko aktivnostjo. Vendar pa je veliko nejasno o vlogi polimorfizma HLA pri okužbi s HBV. Zdi se bolj verjetno, da modulacija odzivov proti HHC zaradi interakcije kompleksa več genov in ne preprostih alelov.

Protivirusni učinki interferona pri okužbi s HBV

Okužba z virusom celic vodi v proizvodnjo interferonov a in b. T celice se odzivajo na virusno okužbo s proizvodnjo IFNg. Interferoni povzročajo sintezo številnih proteinov (slika 2), ki imajo neposredno protivirusno in imunomodulacijsko aktivnost (slednje ni predmet tega oddelka).

Slika 2. Shema protivirusnih učinkov interferona pri okužbi s HCV.

Zaradi okužbe s HBV, protivirusni učinki interferona pogosto niso učinkoviti, verjetno zato, ker ima ta virus zaščito proti IFN. Prikazana je takšna zaščita proti PKR protein kinazi. Ta encim fosforilira a-podenoto evkariontskega iniciacijskega faktorja eIF-2a, ki ustavi sintezo proteinov v okuženi celici. V zadnjem času je bilo dokazano, da virusni protein NS5A lahko inhibira funkcijo PKR proteinske kinaze in vivo. Prvič leta 1995 je pri japonskih bolnikih, okuženih s podtipom 1b, odkrita lokacija (imenovana ISDR) v proteinu NS5A, ki je odgovorna za občutljivost na INF. Ker je zdravljenje z IFN edino zdravljenje za bolnike s CHC, je veliko pozornosti namenjeno proučevanju učinkov anti-IFN virusa. V zadnjem času so opazili direktno interakcijo mesta ISDR s PKR protein kinazo. Zaradi tega se moti dimerizacija encima in njegova funkcionalna aktivnost. Ampak kopičenje 4 ali več mutacij v nukleotidnem zaporedju ISDR v primerjavi z kontrolnim izotipom (HCV-J) povzroči motnje v interakciji s PKR protein kinazo. V tem primeru je protivirusni mehanizem PKR protein kinaze učinkovit. Vendar pa doslej ni jasne povezave med strukturo ISDR in rezultati zdravljenja z IFN. Morda zato, ker obstaja še ena lokacija v proteinu NS5A, ki blokira delovanje IFN.

Vloga 2 ', 5' -oligo (A) sistema z HBV okužbo je bila slabo raziskana. IFN inducirane 2 ', 5' -oligoadenilatsintetatza (CCA) katalizira tvorbo kratkih oligoadenylates odporen proti hidrolizi s konvencionalnimi nukleaze. Ti oligoadenilati aktivirajo latentno obliko 2 ', 5' -oligo (A) -odvisne RNK-azu L. Razdeli enojno vezano RNK v majhne fragmente. Visoka raven seruma OSA (200 pikomolov / deciliter) v akutni fazi hepatitisa C je bila povezana z okrevanjem. Verjetno je okrevanje povezano z visokimi stopnjami endogenega IFN in OAS. Vendar pa uporaba eksogenega IFN pri zdravljenju CHC ni vplivala na raven 2 ', 5' - oligoadenil sintetaze.

Interferon-inducirajoči Mx-proteini zagotavljajo odpornost na nekatere viruse RNA. Ti proteini spadajo v nedavno označeni GTP-ase, ki je vključen v temeljne celične procese. Sinteza Mx proteinov se inducira v akutni fazi virusnih okužb. Ugotovljeno je bilo razmerje med pozitivnim rezultatom zdravljenja z IFN in visoko stopnjo ekspresije MxA proteina pri kronično bolnikih, okuženih s HBV. Mehanizem protivirusnega delovanja MxA proteina v CHC ni znan. Predpostavlja se, da ta protein moti prevoz virusnega gena v želeni predel celice.

Glede na dejstvo, da je pri zdravljenju z interferonom mogoče le polno pozitiven rezultat le pri 8-12% bolnikov s CHC, je verjetno, da ima HHC več proteinov, ki zagotavljajo učinkovito odpornost na IFN.

KRMILNA KRŠITEV V KRONIČNIH HAX-INFEKCIJI.

Interakcija HCV z imunskim sistemom gostiteljskega organizma ni omejena na odziv tega sistema na vir kot tuji biološki objekt. Medtem akutnega hepatitisa C, končala okrevanje opazili samo humoralni protitelesi tvori celico in odgovor citotoksične za HCV (glej. Prej), HCV obstojnost pogosto vodi do zmanjšane imunske funkcije. Glavni motivi teh motenj so naslednji: 1) pojav organskih in nespecifičnih avtoantoidov v serumu, ki v mnogih primerih spremljajo avtoimunske poškodbe ustreznih organov; 2) krioglobulinemija; 3) maligne limfoproliferativne bolezni.

Avtoantoidov najdemo v serumu 18-91% bolnikov s CHC. Visoka heterogenost kazalnikov se zdi, da je posledica razlik v nizu, ki ga opredeljujejo avtoprotiteles. Na splošno lahko pri kroničnem hepatitisu C v serumu zazna anti-jedrske (Ana, pri 8-63% bolnikov), antigladkomyshechnye (SMA, 5-65%), mitohondrijska (AMA, 4-8%), antitiroidnih (10-20%), antitrombotična protitelesa, protitelesa proti nukleoproteinu in DNA na mikrosomih jeter in ledvic (LKM-1, 0-20%), kardiolipina (22-34%), epitelne antigeni parietalnih celicah želodca (GPC, 32%) in citoplazme antigeni nevtrofilcev. S prisotnostjo avtoprotiteles, povezanih avtoimunske bolezni, frekvenca, pri kateri pri bolnikih s HCV je znatno višja kot pri neokuženih HCV: planus oralno, porfirija cutanea tarda, avtoimunski tiroiditis in trombocitopenija, alergijske kožne reakcije, kserostomija in kseroftalmije, avtoimunski hepatitis poleg virusne, miozitis in mialgijo, polinevropatija, Sjogrenov sindrom, artralgija in artritis. Pri bolnikih s hepatitisom C, označen kot velika pojavnost sladkorne bolezni v primerjavi z ne-okuženih posameznikov. Prisotnost pri bolnikih s hepatitisom avtoprotiteles, zlasti lahko LKM-1 vodi do bolj hude poškodbe jeter, kot je razvidno histološko in biokemično. Mnogi bolniki z LKM-1 protitelesa (protitelesa proti jetrnih mikrosomskih citokroma P450 2D6) in CHC pride lezij podobne tistim pri bolnikih z avtoimunskega hepatitisa. 2D6 citokroma P450 je tudi avtoantigen pri bolnikih z avtoimunskim hepatitisom tipa II. Vendar epitop specifičnost LKM-1 protitelesa v tej bolezni in hepatitisa C so precej drugačna.

Krioglobulinemija je še ena zelo pogosta avtoimunska motnja, povezana s HCV. Treba je najti v 11-62% bolnikov s kroničnim hepatitisom C (večje heterogenosti odčitki lahko posledica regionalne porazdelitve C-odvisni cryoglobulinemia hepatitisa). Pri bolnikih seruma vsebuje krioglobulinemichnyh cryoglobulins - imunoglobuline, oborjeno ko temperatura pade pod normalno. Bolniki s hepatitisom C zmešamo cryoglobulinemia tipa II in III, ki so značilna prisotnost kriopretsipitiruyuschih poliklonskega IgG (tip III) ali njegove zmesi s monoklonskega protitelesa IgM revmatoidni faktor aktivnosti (tipa II). Videz cryoglobulins pogosto spremlja zmanjšanje koncentracij aktivne faktorjev komplementa C3 in C4 zaradi zajemanje krioprecipitata. Gipokomplementemiya vodi do pospeševanja padavin cryoglobulins, so sistem dopolnilo odgovoren za odstranitev imunoglobulinov agregatov. Ker so del krioprecipitata tudi ugotovila, povezana s protitelesi in / ali nizko gostoto lipoproteinov HCV virionov, vendar anti-HCV protitelesa niso odgovorni za krioprecipitacijo. Capture krioprecipitata virionov, v nekaterih primerih pa lahko pride do izkrivljanja ali celo povzroči lažno negativne rezultate pri določanju HCV RNA s PCR.

Krioprecipitat formacija v krvnih žilah povzroči motnje perifernega krvnega obtoka in premagati ustreznih organov in tkiv. Cryoglobulinemia lahko povzroči perifernega in sistemski vaskulitis, membranoproliferative glomerulonefritis, bolečine v mišicah in miozitisa, artritisa, posebno revmatoidnega artritisa, Sjogrenovega sindroma, Reynaudov sindrom, periferna nevropatija, pljučna fibroza, in nekaterih drugih avtoimunskih boleznih. Prisotnost v serumu cryoglobulins vedno ne vodi do razvoja bolezenskih procesov. Koncentracija Cryoglobulins ni v korelaciji s stopnjo poškodbe jeter pri hepatitisom C. Navaja pa, da tip III cryoglobulinemia povečano tveganje hepatocelularnega karcinoma, cryoglobulinemia in tipa II - nevarnost ciroze.

Videz serumskih cryoglobulins, zlasti tipa II (monoklonsko IgM), označuje pojav prestrukturiranje težkih verig imunoglobulina genov in klonsko ekspanzijo limfocitov B v. Molekularna genetske študije so dejansko pokazale, imunoglobulinske verige gensko prerazporeditev pri bolnikih s kroničnim hepatitisom C, kar vodi do povečanja koncentracije v obtoku monoklonskih imunoglobulinov. Ti postopki ne vodijo nujno k pojavu krioglobulinov, lahko opazimo monospecifično gama-globulinopatijo, ki ni povezana s krioprecipitacijskimi imunoglobulini. Klonska ekspanzija B-limfocitov se pojavlja tako pri jetrnih infiltratih kot tudi v bezgavkah, kostnem mozgu in periferni krvi. Ta klonska ekspanzija limfocitov B, skupaj z njihovim proliferacijo, je prva stopnja ne-Hodgkinovega B-celičnega limfoma / imunoplazmacitoma. Bolezen (ne pa tudi druge oblike, ki niso Hozhdkinskih limfomov) v veliki večini raziskav, povezanih z okužbo dolgoročno obstojnost HCV in v povezavi z razvojem cryoglobulinemia. Skoraj 60% bolnikov s kroničnim hepatitisom C s cryoglobulinemia opazili nekatere kršitve morfologije sistema limfoidnega, ki je lahko predhodniki maligne transformacije celic B.

Mehanizmi avtoimunskih reakcij in cryoglobulinemia s hepatitisom C ostaja nejasno. Ti procesi niso odvisni od stopnje viremije, vendar v pozitivni korelaciji s trajanjem okužbe s HCV. Pojav avtoprotiteles ni povezana z določenim genotipa HCV, medtem ko podatki o cryoglobulinemia povezavi s HCV genotipi mešati. V raziskavah, v Italiji in Španiji, se je pokazalo, da pri bolnikih s kroničnim hepatitisom C gammaglobulinopatiyami, vključno cryoglobulinemia, HCV podtipov Prevladujeta 2a / s. V Nemčiji in v Aziji je bilo ugotovljeno, razširjenost določenega genotipa HCV pri bolnikih z cryoglobulinemia. Podatki o morebitni povezavi z določenimi genetski cryoglobulinemia variant HCV, ki se razlikujejo v primarni strukturi odsek HVR1, zahteva potrditev. Majhno število bolnikov iz serumov in cDNA krioprecipitata kateri odseki HCV genoma so dobljene, in tudi morebitne napake pri določanju nukleotidnih zaporedij HVR1 ni mogoče pridobiti statistično veljavnih rezultatov. Menijo, da so glavni vzroki avtoimunskih manifestacije hepatitisa C genske ali pridobljena nagnjenost k avtoimunskih reakcij, ki sestoji iz disregulacijo imunskega sistema, kot tudi okoljski dejavniki. Nagnjenost k avtoimunosti lahko pride zaradi nepopolne klonske izbrisa CD4 + T-limfocitov, specifičnih za avtologne T-epitopov. Pri avtoimunskih boleznih, aleli razširjenost HLA prikazano B8-DR3 in -DR4. Sporočilo Podatki avtoimunske reakcije v hepatitisa C pri prisotnosti določenih HLA alelov nasprotujočih si. Prikazuje razširjenost HLA-B8-DR3 alelov v nekaterih skupinah bolnikov s hepatitisom C, simptomi avtoimunskega hepatitisa in cryoglobulinemia. Zanimivo je, da po mnenju Kirka A.D. s sod., lahko Razširjenost teh HLA alelov kot element po presaditvi hepatitisa C. tveganja pa so bile ugotovljene korelacije med drugim manifestacij avtoimunosti in HLA alelov. Kljub temu, prisotnost avtoprotiteles antitireoinyh in razvoj avtoimunskega tiroiditisa, ki je večje pri zdravljenju interferonom, v veliki meri odvisna od občutljivosti bolnikov z indukcijo protiteles. Vzrok številnih avtoprotiteles, npr LKM-1 proti jeter mikrosomskega citokroma P450 2D6, lahko uničenja jetrnih celic in v krvni obtok pridelka znotrajceličnih beljakovin. Fragmenti teh proteinov ne sme biti v stiku s T-limfocitov v procesu zorenja in klonskih izbrisa-specifičnih T-limfocitov, da ni prišlo. Indukcija avtoprotiteles lahko pride zaradi podobnosti s strukturo epitopov HCV proteinov in beljakovin v gostiteljskem organizmu. Na primer, eden izmed nukleokapside proteina HCV epitope ima veliko podobnosti autoepitopom anti-GOR protiteles in HCV epitop lahko inducirajo produkcijo anti-GOR protiteles. Ni avtoprotitelesa, in protivirusni protitelesa z navzkrižno reaktivnost proti proteinom gostiteljskega organizma. Podobne mehanizmi indukcijo avtoimunosti zaradi podobnosti epitopov proteinov virusa in gostitelja so domnevali za avtoimunske reakcije z različnimi virusi, npr virusa herpes simpleks, in drugih infekcij povzročenih. Pri oblikovanju cryoglobulinemia lahko igrajo pomembno vlogo prirojene ali pridobljene pomanjkljivosti sistema komplementa, kot tudi druge značilnosti delovanja imunskega sistema pri bolnikih. Na primer, pacienti z CHC čemur cryoglobulinemia imajo nižje koncentracije protiteles na protein E1 v krvi in ​​pogosto nimajo protiteles na strani 1921-1940, ki ustreza proteina NS4. Prikaz starosti in spola razlike: avtoprotitelesa in cryoglobulinemia so pogostejše pri starejših bolnikih; Krioglobulinemijo opazimo predvsem pri ženskah. Klinični znaki avtoimunskih reakcij s hepatitisom C so verjetno odvisni od okoljskih dejavnikov, na Švedskem in na Irskem niso našli povezavo med virusom hepatitisa C in avtoimunskih bolezni, v nasprotju z rezultati, pridobljenimi v Italiji, Španiji, Nemčiji, na Kitajskem, v Koreji, Rusiji in drugih državah.

Očitno je pri hepatitisu C pri nastanku avtoimunosti vpletena različna mehanizma, kar dokazuje raznolikost avtoimunskih reakcij. Eden od najpomembnejših razlogov za učinek HCV na imunski sistem je lahko obstojnost virusa v limfoidnih celicah. Pokazalo se je, da se replikacija HCV pojavi v hematopoetskih celicah CD34 +, čeprav počasi. Predpostavlja se, da te celice služijo kot dodatni rezervoar okužbe. Poleg tega je HCV najdemo v zrelih limfocitov (CD19 +-celic), keratinocitov in endotelijskih celicah (kjer lahko pade v obliki kompleksov s lipoproteini z zelo nizko gostoto). Zdi se verjetno, da HCV vpliva na delovanje teh celic na genetski ravni, vstavljanje DNA kopijo genoma HCV ali dele le-teh v genom gostiteljske celice zazna. HCV ne spremeni repertoar limfoidnih celic v krvi s povečanjem vsebnosti nezrelih limfocitov, v nasprotju z virusom Epstein-Barr in HIV. Bolj verjetno je vključitev HCV v regulacijo delovanja celic imunskega sistema s specifičnimi učinkovinami. Bolniki s serumskim HCV poveča koncentracija topnega CD23 in topni TNF-alfa receptorjev, koncentracija drugimi citokini se ne razlikuje od standarda. Možni neposredni ali posredni učinki strukturnih proteinov HCV na dejavnike, ki uravnavajo delovanje imunskega sistema. Nadalje navedemo inhibicijo HCV proteina s HCV receptorjem b-limfotoksina. Poleg je eksperimentalno pokazale, da transgenih miših, ki izražajo proteinov ovojnice HCV E1 in E2, pokazala simptome podoben humanemu Sjogrenov sindrom, ki je ena izmed manifestacij avtoimunskega hepatitisa C. Korelacija med avtoimunskih manifestacij in trajanje bolezni navaja, da izpostavljanju antigen na imunskem sistemu gostitelja je predpogoj za razvoj avtoimunosti.

Prisotnost avtoprotiteles, cryoglobulins, zlasti v kombinaciji z avtoimunskimi lezij določenih organov, lahko vplivajo na izbiro zdravljenja hepatitisa C. Praviloma prisotnosti avtoprotiteles, ne-organ specifične in cryoglobulins nobenega vpliva na učinkovitost zdravljenja interferon. Pri takšnih bolnikih v primerjavi z bolniki s HCV brez avtoimunskih manifestacij praktično ni prišlo do dodatnih neželenih učinkov. Poleg tega je zdravljenje z enim interferona z ribavirinom in interferonom vodi do oslabitve avtoimunskih reakcij in izginotju kliničnih simptomov cryoglobulinemia skupaj z zmanjšanjem ali izginotje viremije. To je dodaten dokaz, da je HCV lahko etiološko sredstvo teh avtoimunskih bolezni. Vendar pa uporaba interferona v prisotnosti protiteles proti antidiroidizmu in LKM-1 pogosto povzroči povečanje avtoimunske reakcije. Prisotnost teh avtoantivov v krvnem serumu je kontraindikacija za tako zdravljenje. Pri bolnikih s hepatitisom C in avtoimunskimi reakcijami se poveča tudi tveganje za razvoj diabetes mellitusa med zdravljenjem z interferonom.

Zato je treba bolnike s hepatitisom C preizkušati za prisotnost avtoimunskih manifestacij zaradi pogoste potrebe po posebnem pristopu k njihovemu zdravljenju. Nasprotno pa je treba pri bolnikih z določenimi avtoimunskimi boleznimi, je treba testirati na okužbo s HCV, saj lahko sistemski učinki HCV, ki je zdaj več kot očitno, povzroči avtoimunske manifestacije. Tako HCV persistiruya na hepatocite in v limfoidnih celicah in keratinocitih in ne vodi le do organa posebno, ampak tudi motnje sistema se lahko šteje kot povzročitelj multisistemska bolezen.

Zaključek

Torej v veliki večini primerov akutnega hepatitisa C imunski sistem ne more odpraviti virusa. Še vedno ni jasno, zakaj se to dogaja. Očitno je, da ima HCV evolucijsko določene sposobnosti, ki zagotavljajo njeno obstojnost. Prvič, to je visoka frekvenca aminokislinskih substitucij na določenih področjih virusnih beljakovin, ki vsebujejo B- ali T-epitope, kot je prikazano za HVR1 in nekatere virusne CTL-epitope. Drugič, to je kvazivudska narava HCV, ki omogoča več različic, da se izognejo izločanju protiteles in imunskih celic iz množice virusov tega izolata. Tretjič, številni virusni proteini lahko zagotovijo učinkovito odpornost proti imunskim protivirusnim mehanizmom, kot je razvidno iz NS5A in beljakovinske skorje. Četrtič, virus lahko okuži ne le hepatocite; je nagnjen k limfotropizmu, ki ustvarja dodaten rezervoar okužbe.

Vendar imunski sistem lahko pomembno vpliva na okužbo s HHV. V 15% primerov akutnega hepatitisa C učinkovito uniči virus in pri kroničnih okuženih s HCV zagotavlja zmerno omejitev okužbe že skoraj 20 let. Glavni dejavniki imunosti, ki zagotavlja izločanje virusa, vključujejo: nevtralizacijsko protitelo visok titer, intenziven, usmerjeno proti mnogi virusni antigen TH- in CTL-odzive in visoke ravni IFN-inducibilnih proteinov. Predlagamo, da je to odgovor v prvih mesecih akutnega hepatitisa C, ki zagotavlja uspeh pri odpravljanju virusa. Morda oslabitev kateregakoli dela protivirusnih imunskih mehanizmov omogoča virusu razporeditev njenih sredstev za delovanje na imunskem sistemu. Dolga obstojnost HCV lahko privede do B-celico limfoproliferativanyh motenj, kot so pomešane cryoglobulinemia, ne-Hodgkinovega maligni limfom, in videza in orgle nespecifični avtoprotitelesi. Zato je treba kronično okužbo s HCV obravnavati kot multi-sistemsko bolezen.

Kljub številnim poskusom ustvarjanja laboratorijskih vzorcev cepiv proti HHV, nobena od njih ni uspešna. Upamo, da bodo našli nevtralizirajoče antigenske determinante s široko križno imunoreaktivnostjo, ki bodo postale predmet načrta cepiva.

Kako povečati imunost pri hepatitisu z

Kot vsi vemo, se imunski sistem človeškega telesa bori z različnimi patogeni, virusi, vključno z virusom hepatitisa.

Kako lahko pomagamo našemu imunskemu sistemu, spodbudimo njegovo delo? Poskusimo razumeti ta članek!

Obstaja več vrst snovi, ki vplivajo na delovanje imunskega sistema:

1. Imunomodulatorji - zdravila, ki obnovijo dejavnost zdrobljenih ali manjkajočih zaradi razlogov imunske zaščite. To pomeni, da te snovi modelirajo in nadomestijo stopnjo dela imunitete v primerih, ko obstaja kršitev in ima poseben značaj. Imunomodulatorji so še posebej pomembni pri zdravljenju HIV in aidsa;
2. Imunostimulanti - to so zdravila in snovi, ki spodbujajo, da takoj delajo vse povezave našega imunskega sistema. Povečujejo aktivnost, kjer ni specifične disfunkcije, aktivnost imunskega sistema je depresivna. Imunostimulanti se uporabljajo za zdravljenje pogostih, vendar različnih okužb telesa;
3. Imunokorektorji snovi s točkovnim delovanjem. Uporabljajo se v primerih, ko je znana kršitev pri delu v imuniteti in je osamljena. To pomeni, da kršitev ni zapletena, ampak ena sama, ki nima opaznega vpliva na druge elemente zaščite. Nedavno so se zdravila v tem razredu vedno bolj uporabljale v onkologiji za zdravljenje malignih tumorjev;
4. Imunosupresivna zdravila - to so snovi in ​​zdravila, ki omogočajo zmanjšanje delovanja imunitete, če je potrebno. Obstajata le dva takšna primera. Prvič: pacientova bolezen je posledica avtoimunskega procesa, v katerem imunski sistem kaže nekakšno alergijsko reakcijo, usmerjeno ne le na zunanji dražljaj, ampak tudi na celice organov telesa. In drugo: če je bil bolnik podvržen presaditvi organov ali tkiv donatorjev.

Kot majhno digresijo vas vabim, da preberete članek "Neinterferonsko zdravljenje hepatitisa C", ki prikazuje rezultate večletne študije o zdravljenju hepatitisa C prvega genotipa.

Z vami bomo analizirali imunomodulatorje in stimulante sintetičnega izvora ali pripravke, ki smo jih ustvarili s pomočjo nanotehnologij. Jasno je, da bo sama metodologija njihove proizvodnje, tako rekoč, nezahteva vsem.

Vendar pa moramo objektivno razumeti, da lahko v prisotnosti hudih kršitev dela imunitete v resnici le ta sredstva pomagajo. In potem rastlinski (naravni) agenti z istim delovanjem delujejo nekoliko drugače

Sintetična droga vpliva na hitrost proizvodnje specifičnih beljakovin in organov imunosti - levkociti, limfociti, globulini, reaktivne plazemske beljakovine. Njihovo število v krvi se povečuje in se povečuje imuniteta. Enako kot tisto, kar imenujemo naravni modulatorji imunosti, ne pospešuje sinteze.

Naravni stimulansi vzbujajo centralni živčni sistem in pospešijo metabolne procese. Kot na primer, čebelji strup. Pretok krvi se pospeši in povzročitelji imunosti hitreje dostavijo okuženim celicam. In trupla, ki jih ujamejo virusi, proizvodi celičnega razpada, se toksini, ki jih sproščajo nekateri patogeni, hitreje izločajo.

Takšna orodja apiterapiji propolis, matični mleček, cvetni prah, so naravne imunomodulatorji, ki so vir mineralov, elementov vitaminov, v sledovih, ponavadi niti ne dobijo dovolj hrane, ali pa v kemično inertni obliki.

Če ima oseba prirojeno imunsko deformacijo, je več kot verjetno, da naravni imunomodulatorji v tem primeru ne bodo pomagali. Če pa našemu telesu primanjkuje snovi, iz katerih se sintetizirajo sredstva imunske zaščite, je težava veliko težje rešiti.

Med imunomodulatorji so primerni tisti, ki spodbujajo lastno proizvodnjo interferonov. Te vključujejo:

Med naravnimi ali naravnimi imunomodulatorji je mogoče dodeliti naslednja sredstva (čebelarske izdelke):

• čebelji strup (močan stimulant metabolizma);
• propolis;
• matični mleček;
• Perga.

Če obstaja sum pomanjkanja sestavin v prehrani, bo dobra rešitev za začetek uporabe:

• kaljena zrna pšenice, rži, ovsa;
• ekstrakt ehinacee;
• na dan - 100 gramov sadja, bogato z vitaminom C;
• obvezni kozarec bučevega pilosa enkrat na dan, za noč;
• Eleutherococcus.