Kaj je hepatotoksičnost?

Share Tweet Pin it

Hepatotoksičnost je sposobnost kemičnih spojin, da motijo ​​strukturo in delovanje celic jeter. Uporaba kakršnihkoli zdravil lahko negativno vpliva na delo notranjih organov, vendar zdravljenje z zdravili ne obravnavamo kot potencialno škodo.

Hepatotoksičnost: kaj to pomeni

Človeško telo reagira na zdravila kot tuje snovi. Zato številni organi in tkiva, vključno z jetri, preoblikujejo kemične spojine v oblike, ki so primerne za umik skozi urin ali žolč. Zaradi tega se spreminja njihova struktura in lastnosti.

Za prehod kemičnih reakcij je značilno oblikovanje metabolitov v nekaterih stopnjah transformacije, katerih biološka aktivnost škoduje celicam.

Hepatotoksičnost je lastnost kemikalij, vključno s tistimi, ki vstopajo v zdravila in škodljivo vplivajo na jetra.

Vrste

Obstajajo zdravila, katerih velik odmerki so vedno strupeni. Lahko jih odkrijejo z eksperimenti na živalih. Druge snovi zaradi izkušenj ne povzročajo hepatotoksičnega sindroma, vendar jim je še vedno majhno število ljudi.

Na tej podlagi v praksi ni vedno mogoče črtati črte med tema dvema skupinama zdravil, vendar je bila leta 1978 izvedena z izoliranjem dveh vrst poškodb jeter, ki temeljijo na mehanizmih hepatotoksičnosti:

  • strupeno;
  • predvidljiv;
  • odvisno od odmerka;
  • posneti eksperimentalno;
  • vpliva na druge organe;
  • nastajajo strupeni metaboliti.

Ti vključujejo: paracetamol, aspirin, estrogene in druge.

Izmenjava paracetamola je kvantitativno omejena. V primeru prevelikega odmerjanja je povezana dodatna pot njegovega preoblikovanja, skupaj s sproščanjem reaktivnega metabolita. Tipične koncentracije njenih molekul nevtraliziramo s kontaktiranjem z antioksidanti, vendar pri visokih koncentracijah začne komunikacijo z drugimi proteini, poškodovanje hepatocitov.

  • idiosinkratičen;
  • nepredvidljiv;
  • neodvisen od odmerka;
  • ki se ne reproducirajo v poskusih
  • glavni patogenetski mehanizem so imunske motnje.

Priprave: eritromicin, izoniazid, halotan, klorpromazin.

Vzroki

Občutljivost jeter v kemičnih spojih je posledica njegovih funkcij in lokacije. Snovi iz prebavnega trakta vstopajo v njo, metabolizem zdravilnih snovi in ​​drugih ksenobiotikov, njihovo nevtralizacijo in odvzem. Še vedno jetra je občutljivo na stradanje kisika, zato se močno odzove na zdravila, ki zlomijo jetrni pretok krvi.

Vsako zdravilo je lahko hepatotoksično, vendar različni ljudje niso občutljivi na škodo, ki jo povzroča zdravilo v jetrih, v enakem obsegu.

  • nepravilno izbrani odmerek;
  • dolgoročna uporaba zdravila;
  • polypragmaziya (imenovanje več zdravil hkrati);
  • bolezni ledvic;
  • genetska nagnjenost.

Glavna skupina tveganja izhaja iz dejavnikov: ljudi z napredovalo starostjo, ki imajo fibrozo, cirozo, hepatitis ali druge bolezni. Uporaba velikega števila zdravil zaradi bolezni, povezanih s starostjo, zmanjšanja teže jeter, zmanjšanja njegove aktivnosti - vse to slabi presnovo zdravil, povečuje njihovo toksičnost.

Kronična uporaba alkohola povzroča nekrozo jetrnega tkiva in ciroze. Zato telo postane še posebej občutljivo na zdravljenje z zdravili.

Ženske so bolj izpostavljene zdravljenju bolezni kot moški. Še posebej med nosečnostjo.

Hepatotoksično učinek imajo nekatere zdravilne rastline, ki vsebujejo alkaloide (baldrijana, gabez) pulegone (poprove in melise), flavonoide (germander), katehini (zeleni čaj), safrolom (Sassafras). Prispevajo k cirozi, hepatitisu, raku jeter.

Simptomi

Morda je asimptomatski potek bolezni, vendar pogostejša škoda z zdravili podobna kliničnim manifestacijam bolezni jeter.

  • koža in belci v očesu postanejo rumeni;
  • obstajajo motnje prebavnega sistema;
  • splošno slabo počutje;
  • bolečine v trebuhu.

Akutni hepatitis, ki ga povzroča zdravilo

Prvič je prebavne motnje, alergijske reakcije na zdravilo, utrujenost. Ko se bolezen razvije, je po tem, ko se palpacija pojavi, po temnejšem izločanju urina in očiščenju blata, povečanju in bolečini jeter. Ko prekličete zdravilo, ki ima strupeni učinek, simptomi izginejo hitro. Visoka stopnja smrtnosti.

Steatohepatitis

Povezan je z dolgoročno terapijo z zdravili, po umikanju zdravila simptomi še naprej napredujejo.

Kronični povzročitelj hepatitisa

Z nenadnim nastopom, ki se pojavi z odpovedjo zdravila, se hitro pretvori hepatotoksično delovanje. Simptomi so podobni kot pri poškodbah alkoholnih jeter.

Fulminantna jetrna odpoved

Vzroki za encefalopatijo - bolezen možganov, krvni koagulabilnost krvi, druge motnje presnove. Najpogostejši vzrok je prevelik odmerek paracetamola.

Zdravljenje

Prvič, zdravilo, ki kaže hepatotoksične lastnosti, je preklicano. Težko je ugotoviti, kakšne vrste zdravil se je pojavila motnja, zlasti pri kompleksni terapiji, in odpoved zdravljenja lahko ogrozi bolnikovo življenje.

Glavna hepatotoksična zdravila: paracetamol, nesteroidna protivnetna zdravila, protimikrobna zdravila.

Eden od ciljev zdravljenja je vzdrževanje homeostaze celic poškodovanega organa, povečanje odpornosti jeter na kemične vplive. Pripravki, namenjeni za ta namen, se nanašajo na skupino hepatoprotikov v skladu z naslednjimi lastnostmi:

  • Popolno sesanje.
  • Zmanjšanje vnetja.
  • Izločanje zelo aktivnih metabolitov.
  • Stimulacija regeneracije jeter.
  • Nerotični.
  • Povečana kroženje žolča.

Take lastnosti so: Legalon, Karsil, Gepaben, Silegon, Silibor, Leprotek. Priprave s seznama vsebujejo silimarine iz sadja mleka. Povečujejo encimsko aktivnost celic, zmanjšujejo stopnjo toksičnih metabolitov. Silymarin - močan antioksidant, zato v svoji funkciji vključuje vezavo prostih radikalov. Sprejem ima protivnetni učinek, raven celične regeneracije se dvigne, absorpcija toksinov zavira.

Ursofalk, Ursosan - vsebujejo ursodeoksiholno kislino. Je netoksičen, topen v vodi, kar pomeni, da ga je mogoče izločiti iz telesa. Ima stabilizacijske lastnosti membrane. Spodbuja sproščanje strupenih snovi iz jeter.

V hudih primerih zdravljenje poteka trajno, trajanje je 3-4 tedne ali več mesecev, odvisno od bolnikovega stanja.

MEDUZASTIK

Droge, ki ubijajo jetra

Jetra pade ne samo v alkoholikov. Kronični hepatitis, maščobna infiltracija, ciroza, tumor jeter in celo jetrna koma lahko udari popolnoma zdrava oseba - piti je le neuspešna hepatotoksična zdravila.

Seznam zdravil, ki uničujejo našo jetra, ima več kot 1000 pripravkov. V njem je tudi zloglasni aspirin in flukonozol z ibuprofenom in celo vitamin A.

Vse hepatotoksične droge (glej seznam spodaj) je mogoče pogojno razdeliti v dve skupini:

Prvi, daljši in daljši traja - slabše bo (npr. Aspirin, paracetamol). Toda njihov negativen učinek je precej predvidljiv.

Drugi lahko vzamete enkrat in uničite jetra za vedno. Predvidevanje tega je težko, saj lahko vpliv povzroči preveč dejavnikov, tudi genetskih in ekoloških. Še posebej nepredvidljiv je učinek novih zdravil, saj se je pojavilo manj kot 5 let.

Poškodbe jeter lahko spremljate s preiskavami krvi: raven transaminaze AST, ALT, GGTP, bilirubin se poveča. Obstajajo lahko znaki zlatenice z rumenjem oči in beljakovin kože ter zatemnitvijo urina.

Zato jemanje takšnih zdravil je potrebno redno jemati teste in spremljati jetra.

Poleg tega obstaja dejavniki, ki znatno povečajo vaše možnosti, da ne bodo ostali brez jeter, po jemanju hepatotoksičnih zdravil:

  • Alkohol in cigarete včasih povečujejo hepatotoksičnost vseh zdravil, celo zelo neškodljiva.
  • Ženski spol. Jetra pri ženskah je veliko bolj pogosto uničena z delovanjem drog kot moških.
  • Otroci in starejši. Na primer, aspirina ni mogoče kategorično nameniti otrokom.
  • Prekomerna telesna teža.
  • Genetska nagnjenost k kršenju presnove zdravila v jetrih.
  • Odvečno odmerjanje skoraj vedno sorazmerno povečuje toksični učinek zdravila na jetra.
  • Dolgotrajna uporaba.
  • Okužba s HIV in prisotnost hepatitisa C.
  • Hkratna uporaba več zdravil, ki med seboj slabo vplivajo.
  • Avtoimunske bolezni, kot so lupus eritematozus, revmatoidni artritis.
  • Sprejem v prazen želodec.
  • Bolezni ledvic.

Če imate ali imate hepatitis (A, B, C), potem ste ogroženi zaradi hepatitisa, povzročenega z drogami! Posebno pozornost bi morali posvetiti izbiri zdravil.

Kaj vam bo pomagalo prihraniti jetra?

- zavrnitev zdravila, če je njegov sprejem slabo utemeljen. 150-krat razmišljate, preden pijete paracetamol in dajte otroku nekaj Panadola - kaže hepatotoksičnost, tudi v terapevtskih odmerkih. Natančno s sredstvi iz mladičev: ne morejo se piti brez posvetovanja z zdravnikom in nenadzorovano.

- Previdno preberite povzetek, preden vzamete zdravilo za kontraindikacije, delovanje na jetrih in medsebojno delovanje z drugimi zdravili. Zdravniki v tem smislu ne smejo šteti - poznajo farmakologijo nesrečno in pogosteje imenujejo, kar so sami videli v oglaševanju ali medu. predstavnik jim je obljubil več.

-Razmislite o dejavnikih, ki povečajo hepatotoksičnost.

-Nikoli ne pijte zdravil s sokom, zlasti jabolk, grenivke ali pomaranče.

Previdno preberite seznam hepatotoksičnih zdravil (se nenehno dopolnjuje).

Kakšna zdravila so najbolj škodljiva za jetra?

Jetra je organ, ki ima edinstveno sposobnost izločanja iz telesa vse žlindre, odpadne škodljive snovi, strupe, alkohol, zdravila. Poleg tega ima znatne regenerativne zmožnosti, to je, da jo je mogoče obnoviti po poškodbi. Vendar pa s prekomernimi toksičnimi obremenitvami, ki vključujejo zdravila, rezervna kapaciteta jeter za obnovitev lastnih celic ni izčrpan, kar lahko povzroči akutno škodo njeni parenhimmi in pojavu bolezni.

Jetra je sestavljena iz različnih celic, ki izvajajo različne funkcije, vključno z dekontaminacijo in razstrupljanjem. Škodljive snovi, ki so vstopile v telo, jih pretvorijo v neaktivne presnovke, se odstranijo iz žolča. V procesu čiščenja krvi pred škodljivimi snovmi se v jetrnem tkivu pojavijo dosti kompleksnih kemičnih reakcij. Če se motijo ​​procesi razstrupljanja, se lahko poškoduje jetra. Nekateri presnovni produkti so bolj strupeni od samih zdravil na začetku.

Poškodba je lahko reverzibilna in nepopravljiva. Zaradi škodljivih učinkov nekaterih zdravil lahko na jetra vpliva vrsta hepatoze, akutnega in kroničnega hepatitisa, v redkih primerih pa jetrna ciroza.

Trajanje uživanja drog je pomembno. Praviloma obstaja neposredna odvisnost. Prirojene genetske napake v presnovi lahko povečajo tveganje za poškodbo drog v jetrih. Reakcija na farmakološki pripravek se lahko razvije v nekaj dneh in se lahko tvori več let.

Večja verjetnost poškodbe drog je opažena pri ljudeh, ki zlorabljajo alkohol, trpijo zaradi kroničnega virusnega hepatitisa B, C in imajo poklicno toksično nevarnost. Kombinacija več dejavnikov tveganja, istočasna uporaba dveh ali več hepatotoksičnih zdravil, večkrat poveča tveganje za poškodbo zdravila na jetrih.

Naštevamo nekaj hepatotoksičnih zdravil, to je drog, ki lahko povzročijo poškodbe jeter:

1. Paracetamol in njegovi analogi, vključno s kombiniranimi in praškastimi zmesmi na osnovi tega. Uporablja se pri akutnih okužbah dihal in prehladu, brez zdravniškega recepta, v velikih odmerkih lahko povzroči poškodbe jeter pri predposebnih posameznikih. Posebej nevarno združiti istočasno sprejem različnih formulacijah, ki vsebujejo paracetamol, ki se prodajajo v farmaciji pod različnimi imeni (Panadol, efferalgan, tsefekon, Terflu, koldreks) kadar obstaja nevarnost, da se preseže odmerek zdravila večkrat.

2. Analgetiki (analgin, baralgin, trigan, citraton, pentalgin, sedalgin in drugi).

3. nesteroidna protivnetna zdravila (acetilsalicilna kislina, indometacin, diklofenak, voltaren, ketorol).

4. Antibiotiki (serija penicilina, cefalosporini, tetracikline, makrolidi).

5. Sedativni in pomirjevalci (fenazepam), aminazin.

6. Antikonvulzivi (karbamazepin).

7. Antidepresivi (amitriptilin).

8. Citostatična zdravila (metotreksat, azatioprin, ciklofosfamid).

9. Anabolični steroidi v velikih odmerkih, androgeni, kontracepcijska sredstva.

10. Antidiabetična zdravila.

11. Antineoplastična sredstva.

12. Metildofa in druga zdravila, ki se uporabljajo pri hipertenziji (diuretiki, zaviralci ACE).

13. Amiodaron (cordarone) in druga zdravila proti anarhimiki.

14. Statini (atorvastatin, simvastatin), ki se uporabljajo pri naraščajočih koncentracijah holesterola.

Poleg zdravil, jetra poškodujejo kronične zastrupitve s težkimi kovinami, živim srebrom, kloroformom, amino spojinami, alkoholom in njegovimi nadomestki, ko zastrupljajo glive.

Da bi se izognili negativnemu učinku zdravil na telo kot celoto in zlasti na hepatocite (celice jeter), morate droge vzeti le v skladu z navodili zdravnika. Ne prekoračite priporočenega odmerka, jih uporabite brez upoštevanja kontraindikacij. Upoštevanje teh pravil bo zmanjšalo morebitne negativne učinke uporabe zdravil.

Možnosti zdravljenja zdravilnih jetrnih lezij v pogojih nujnosti nadaljevanja sprejema hepatotoksičnih zdravil

V ozadju opaznih uspehov sodobne hepatologije, predvsem pri zdravljenju virusnega hepatitisa, v sencah ostane poškodba drog jeter.

V ozadju opaznih uspehov sodobne hepatologije, predvsem pri zdravljenju virusnega hepatitisa, v sencah ostane poškodba drog jeter. Čeprav se vsi zdravniki zavedajo možnosti razvoja hepatotoksičnih reakcij pri različnih zdravilih, je v klinični praksi ta diagnoza formulirana neupravičeno redko. Po mnenju klinike Mayo (ZDA) so neželeni učinki zdravil pri zlatenica pri 2 do 5% bolnišničnih bolnikov delujejo kot vzročni dejavnik. Po istih podatkih je 40% hepatitisa pri bolnikih, starejših od 40 let, in 25% primerov fulminantne jetrne insuficience (FPN) posledica hepatotoksičnosti, povzročene z drogami.

Hkrati skoraj vsi raziskovalci poudarjajo, da je resnična razširjenost zdravilne poškodbe jeter zelo težko oceniti. To je na eni strani posledica pogostih primerov prikrivanja neželenih učinkov zdravil s strani zdravnikov, po drugi strani pa nezadostne zavesti o njihovih kliničnih manifestacijah.

Poškodba jeter - od subkliničnih oblik do FPN - je opisana za približno 1000 zdravil. V zadnjih letih se je pojavil jasen trend k povečanju števila zdravil, ki jih je povzročila stalna širitev farmacevtskega trga. Torej, na Japonskem za 30-letno obdobje, je bila odkrita 11-kratna (!) Rast hepatotoksičnosti, povzročene z drogami. Ne morete prezreti vloge različnih biološko aktivnih aditivov za živila, ki niso uradno zdravilni proizvodi, ampak so postavljeni kot sredstva za zdravljenje številnih bolezni, vključno z jetri. Tveganje prehranskih dodatkov za poškodbe jeter in drugih organov je posledica več dejavnikov:

Ob istem času, in zdravila, ki so opravili vse potrebno, v skladu z mednarodnimi merili, študija lahko predstavljajo nevarnost v zvezi z razvojem malopredskazuemy preobčutljivostne reakcije. Poseben izziv za zdravnika je razvoj hepatotoksičnosti drog pri bolnikih, ki "povzroča" v je zdravilo predpisano za vitalne indikacije. Primeri vključujejo kemoterapijo pri bolnikih z rakom, celovito anti-TB terapijo, imunosupresivno terapijo po presaditvi organov, protiretrovirusno zdravljenje, itd Na eni strani, v teh situacijah, ukinitev zdravljenja ni mogoče, ker je tveganje napredovanja osnovne bolezni, na drugi strani -.. Nadaljevanje njeno nezaželeno zaradi tveganja Če se pojavijo hudi hepatitis. Poleg tega multikomponentni terapija, kar je kompleks potencialno hepatotoksičnimi snovi, pogosto ne omogoča določiti snov povzroča patološko reakcijo. "Neboleče" izhod iz te situacije, da je, vendar je mogoče, da bi poskušali zmanjšati ali zmanjša tveganje za hude poškodbe jeter. Možnost ta taktika bo obravnavana v nadaljevanju.

Biotransformacija ksenobiotikov in patogeneza poškodb jeter

Vse neželene učinke zdravil s patogenetskega vidika lahko razdelimo na naslednje možnosti:

Strupene reakcije se izvajajo z neposrednim škodljivim učinkom na celice jeter. Med snovmi, ki se uporabljajo v sodobni medicini, je tej skupini mogoče pripisati le etilni alkohol in paracetamol z dobrim razlogom. Za toksične reakcije je značilna očitna odvisnost od odmerka prejete snovi v telesu in od trenutka izpostavljenosti.

Praktično vsa druga zdravila kažejo na škodljive lastnosti le pri nekaterih ljudeh preobčutljivostne reakcije. Posebnost alergije je dvofazni tok, ki ga sestavljajo faza senzibilizacije in reakcije. Slednji se lahko pojavi v eni od štirih vrst imunskega odziva v skladu s klasifikacijo Gill-Coombs. Razvoj alergijske reakcije ni odvisen od odmerka alergena.

Za razliko od alergij se lahko razvije psevdoalergična reakcija tudi pri prvem dajanju snovi. V tem primeru niso odkrili nobenih specifičnih protiteles in odvisna od odmerka, čeprav ne tako stroga kot v primeru toksičnega delovanja.

Idiosinkrazija, praviloma povzroča vnašana okvara ene ali več encimov, vključenih v presnovo ustrezne snovi. Patološka reakcija se pojavi pri prvi izpostavljenosti, prav tako pa je opazna odvisnost od odmerka.

Upoštevati je treba, da se v nekaterih primerih lahko kombinirajo mehanizmi poškodbe jeter. Jetra prevladuje predvsem z oralnimi zdravili, zlasti tistimi z izrazitim učinkom "prvega prehoda", ki ga presnavlja predvsem jetra. Zajemanje večine ksenobiotikov se izvaja nespecifično z difuzijo iz sinusoidov skozi membrano hepatocitov. Nazaj difuzijo je običajno težko zaradi vezave snovi na določene intracelularne beljakovine. Slednje jo nato prenesejo v endoplazmatični retikulum, kjer se pojavijo glavni metabolni procesi in v žolčne kanale, katerih transportni proteini so vpleteni v izločanje metabolitov v žolč.

Velikega pomena v patogenezo jetrnih lezij procesa biotransformacija drogah je, razdeljen v dve fazi. 1. faza obsega množico citokroma P450 predvsem oksidacijske reakcije, ki vodijo do tvorbe aktivnih vmesnih metabolitov, od katerih so nekatere posedujejo hepatotoksičnih lastnosti. Primeri zdravil, ki ne kažejo samo hepatotoksičnost, vendar presnovi da se tvori nevarne jetrne snovi celice lahko služijo kot paracetamol, izoniazid, merkaptopurin, metotreksat, tetraciklin, itd družini citokromov P450 -. Skupina izoencimov s prevladujočim lokalizacijo na endoplazemski retikulum izvedbo hidroksilacijo reakcijo, dealkilacijo in dehidrogenacija. V 2. fazi pride omenjena metabolitov konjugacijo z glutationom, glukuronid ali sulfata, da se tvori hidrofilni netoksične spojine, ki jih nato potuje iz jeter v kri ali žolča.

Kot primer lahko nastanek strupenega metabolita v fazi 1, povzroči sintezo paracetamola pod vplivom citokroma P450 2E1 N-acetil-p-benzoquinoneimine (NAPQI), tanjšajo celično glutation in moteče oksidativne fosforilacije v mitohondrijih. V terapevtskih odmerkov paracetamola je neškodljiv za jetra, vendar pri jemanju visokih odmerkov (10-15 g ali več) pod vplivom NAPQI razvija različno težo tsentrolobulyarny nekrozo hepatocitov. Ta pojav patomorfološki klinično kaže akutnega hepatitisa variabilno težo do FPI. Zavedajte se, da ljudje, ki zlorabljajo alkohol, je aktivnost citokroma P450 2E1 poveča, kar vodi k hitrejši metabolizem paracetamola in poveča tveganje za poškodbe jeter, celo pri razmeroma majhnem prevelikega odmerka droge.

Posamezne funkcije prikaznega hepatotoksične delovanja je odvisen od prisotnosti kofaktorji, ki vključujejo starost, spol, trophological stanje, nosečnost, odmerek in trajanje dajanja zdravila, interakcijah zdravil in indukciji encima polimorfizem, ozadja jeter ali ledvic. Znano je, da so učinki otroci drog redki, z izjemo znatne presežne odmerjanja. Starejši ljudje izločanje zdravil iz telesa upočasni zaradi zmanjšanja prostornine jetrne parenhima in zmanjšanje hitrosti pretoka krvi. Ugotovljeno je bilo tudi, da je bila poškodba jeter zdravilo bistveno bolj pogosta pri ženskah.

Splošna načela diagnoze

Prvi korak je postavitev diagnoze droge bolezni jeter - temeljito zbiranje informacij o vzeti zdravilo, vključno z uporabo in trajanje sprejem. Izključitev virusne, alkoholne, avtoimunskega hepatitisa in drugih patoloških stanj zahteva kompleksen laboratorijske in instrumentalne diagnostičnih metod vedno upoštevati, možnost nalaganja učinek zdravila v primerjavi z že obstoječim obolenjem jeter. Glede na to, da je pod vplivom mamil najpogosteje prizadene znotrajcelične organele, zlasti mitohondrije, imajo nekaj pomoči v diferencialno diagnozo virusnega hepatitisa lahko prevladujoč povečanje encimov, kot so aspartat aminotransferaze (AST), gama-glutamil in laktat dehidrogenaze, čeprav se ne more šteti za to funkcijo patognomoničen.

Odsotne so tudi specifične histološke spremembe pri poškodbah zdravil v jetrih, kar je posledica njihove raznolikosti. Granulomi, pomemben dodatek eozinofilov v vnetnem infiltratu, pogosto najdemo jasno območje razmejitve med mestom nekroze in nespremenjenim parenhimom. Klinične in morfološke primerjave omogočajo nesorazmerno izražene patološke spremembe v primerjavi z zadovoljivim splošnim stanjem bolnika in zmernimi premiki pri standardnih jetrnih testih.

Hepatotoksičnost posameznih zdravil

Paracetamol (acetaminophen). Toksična doza spremenljivka - povprečno 10-20 g, v alkohol odvisnike, sme biti manjša od 10, s sprejemom več kot 15 g, 80% razvije hudo bolezen jeter, se patogeneze katerih prižgal. Po prejemu toksičen odmerek pojavijo prebavne simptome akutne zastrupitve - slabost, bruhanje, neješčnost, pogosto v kombinaciji z bolečino v desnem zgornjem kvadrantu, ki spontano izginejo po določenem času (0.5-24 ur). Povprečno trajanje "svetlobnega vrzeli" pri okoli 2 dni, nakar očitno simptomov hepatitisa, lahko transaminaze dvig višja kot raven 500-krat. 30% razvije FPN, pri 20% - nekroza distalnih ledvičnih tubulov. Možna je tudi toksična poškodba miokarda. V primeru okrevanja 5-10 dni, klinični in laboratorijski znaki zmanjšuje brez preostalih sprememb.

Nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID).

Kljub dejstvu, da nesteroidna protivnetna zdravila relativno redko delujejo kot etiološki dejavnik hepatotoksičnih reakcij, njihova razširjena razširjenost na farmacevtskem trgu predstavlja znatno absolutno število primerov NSAID-hepatopatija. Skoraj vsa zdravila v skupini lahko povzročijo poškodbe jeter.

Diklofenak običajno povzroča mešani citolitično-holestatski hepatitis v večini primerov v prvih treh mesecih zdravljenja, ameriška uprava za hrano in zdravila (FDA) pa priporoča študijo jetrnih encimov 2-3 mesece po začetku zdravljenja. Sulindak je vzrok 25% primerov NSAID-hepatopatije, ki se razvije predvsem pri starejših ženskah in ima značilnosti holestatskega ali citolitično-holestatskega hepatitisa. Acetilsalicilna kislina, če jo dajemo v dovolj visokih odmerkih, lahko povzroči blago citolizo ali nastanek mikrorezikularne steatoze.

Antibakterijski pripravki. Izoniazid povzroča citolitično zlatenico pri 1% bolnikov (več kot 2% več kot 50 let) in povečanje transaminaz za vsaj 3-krat v 10-20%; nadaljnja uporaba zdravila lahko pripelje do razvoja FPN. Karbenicilin, oksacilin, amoksicilin / klavulanat lahko povzroči intrahepatično holestazo, medtem ko je pri hepatotoksičnem učinku penicilina prevladujoča citoliza bolj značilna. Makrolidi in trimetoprim / sulfametoksazol v nekaterih primerih privedejo do hudega holestatskega hepatitisa, ki se po odstranitvi zdravila počasi razreši.

Estrogeni, vključno s tistimi, vključenimi v peroralna kontracepcijska sredstva, pogosto delujejo kot vzrok za nastanek izoliranega biokemičnega sindroma holestaze, ki je veliko manj verjeten, da se bo klinično manifestiral. Druge bolezni jeter, povezane z uporabo estrogena, vključujejo Badda-Chiarijev sindrom, adenom, žariščno nodularno hiperplazijo in hepatocelularni karcinom; za zadnja dva nosološka oblika vzročno-posledični odnos ni jasno določen.

Nikotinska kislina. Resnost poškodbe jeter se zelo razlikuje: od asimptomatske povišane vrednosti transaminaz do FPN. Hepatotoksični učinek se praviloma pojavi pri več kot 3 gramih na dan. Obstajajo dokazi o razvoju hude okvare jeter z dajanjem podaljšane oblike nikotinske kisline pri bolnikih, ki so bili predhodno zdravljeni s konvencionalnimi oblikami zdravila.

Halotan (fluorotan). Hepatotoksične reakcije so izredno redke (1: 10,000), vendar so klinično pomembne, saj se pogosto pojavljajo v obliki FPN s smrtnim izidom in dosegajo 90% brez presaditve jeter. Vpliv jeter se običajno razvije do 2 tedna po operaciji. Faktorji tveganja vključujejo predhodne znake poškodb jeter v prisotnosti halotanske anestezije, ženskosti, debelosti in starosti.

Phytomedication. Veliko snovi rastlinskega izvora, ki so del aditivov za živila in pripravkov iz vzhodne medicine, lahko v nekaterih primerih povzročijo hepatotoksičen učinek. Glede na dejstvo, da te snovi niso registrirane kot zdravila, je statistični nadzor njihovih neželenih učinkov znatno oviran. Ugotovljeno je, da lahko uporaba pirolizidinskih alkaloidov, ki so del nekaterih vrst čajev, privede do razvoja veno-okluzivne bolezni.

Ali je treba zdraviti zdravilni hepatitis?

V večini primerov akutnih medicinskih lezij jeter je ukinitev "vzročne" droge zadosten pogoj za povratni razvoj patoloških sprememb, kar povzroča poseben pomen natančne diferencialne diagnoze. Naloga zdravnika je bistveno zapletena z razvojem FPN, v kateri so pogosto nujni znaki za presaditev jeter. Potreba po presaditvi v etiologiji FPN "nonparacetamol" se določi z iztekom protrombinskega časa> 6,5 s ali dva od naslednjih treh indikacij:

Smrtnost s FPN je neposredno sorazmerna z zamudo pri zdravljenju do centra za presaditev. Hkrati pravočasna presaditev jeter zagotavlja preživetje bolnikov na ravni 70-80%.

Ko paracetamola zastrupitev kažejo slabo prognozo in služi kot kazalec jeter presaditev naslednje parametre: pH padel na 6,5, zvišanje serumskega kreatinina> 3,4 mg / dl ali napredovanje jetrne encefalopatije 3-4 minut koraku. V drugih primerih je zdravljenje za povečanje hitro uvajanje posebnega antidota - N-acetilcisteina 140 mg / kg, p.o., ki ji sledi prenos do 70 mg / kg vsak 4 h.

Kronična poškodba jeter z odvzemom zdravil, ki jih povzročajo, se pogosto zmanjša ali vsaj ustavi v razvoju, zato njihov napredek zahteva, da je treba temeljito dodatno preučiti, da bi izključili druge etiološke dejavnike.

Kot je navedeno zgoraj, zdravnik pogosto naleti na situacijo, pri kateri odpoved hepatotoksičnega zdravila ni mogoča, ne da bi ustvarili neposredno ali zapoznelo grožnjo za življenje bolnika. V teh primerih se zdi primerno predpisati zdravila, ki imajo zaščitni učinek na celicah jeter.

Med veliko skupino hepatoprotektivnih sredstev je mogoče prepoznati razmeroma nedavno razvito zdravilo Dipan na ruskem farmacevtskem trgu. Struktura tega kompleksnega vegetativnega jetra so suhe ekstrakte pikrorhizy kurroa, Andrographis paniculate, eklipty belo fillyantusa niruri, črna češnja, tinospory serdtselistnoy, voda sladki Boerhaven mazanje, ingver zdravila in globoko poper. DIPA priporočamo za uporabo pri alkoholne bolezni jeter, brezalkoholnih steatohepatitis, strupenih in drog hepatitis, vključno profilaktično. Razlikovalne značilnosti DIPA sklicuje njen izrazito normalizacijo vpliva na funkcijo biliarnega trakta, ki omogoča, da se uspešno uporablja biliarnim diskinezije (v odsotnosti konkrecija v vodov in žolčnika). To posledično povzroči izboljšanje kakovosti življenja bolnikov, ne glede na začetno bolezen.

Brezpogojna interes so podatki o učinkovitosti DIPA kot na jetra, ki se uporablja v kompleksu zdravljenju pacientov s pljučno tuberkulozo z neželenimi neželenih učinkov proti TB terapijo. Pri vodenju študijski režim obsega Dipanu dokazano večjo učinkovitost v primerjavi s sistemom, ki sestoji iz silimarina: pacienti v glavni filter odpovedi hepatotoksične kemoterapijo zahteva le 20%, medtem ko je v kontrolni skupini - 40% primerov. V smislu biokemične analize krvi, značilne delovanje jeter, normalizira ocenjena stopnja je konec zdravljenja v študijski skupini v 33,3% primerov, medtem ko v kontrolni skupini - v 6,67% primerov. Terapevtski učinek uporabe dip kaže v prvih dveh tednih zdravljenja in je trajal ves čas zdravljenja.

Zdravilo Dipan se dobro prenaša, v redkih primerih se dispepsija pojavi takoj po prekinitvi zdravljenja. Tako ima zdravilna okvara jeter bistveno mesto v celotni strukturi jetrne patologije, čeprav je njihova resnična razširjenost težko oceniti. Nizka predvidljivost večine hepatotoksičnih reakcij na zdravila bistveno otežuje možnost njihovega preprečevanja. Zdravilo, ki negativno vpliva na jetra, ni vedno mogoče preklicati ali nadomestiti z drugim, varnejšim. V tem primeru je lahko racionalna rešitev sedanjega stanja uporaba zdravil s hepatoprotektivnimi lastnostmi, ki predhodijo ali spremljajo uporabo potencialno hepatotoksičnih sredstev. Učinkovit hepatoprotektor, ki ima tudi izrazit normalizirajoč učinek na delovanje žolčnega trakta, je rastlinski pripravek Dipan.

AO Bueverov, Kandidat medicinskih znanosti MMA jih. I. M. Sechenova, Moskva

Za literarna vprašanja se obrnite na uredništvo.

Učinkovito zdravljenje zdravilnega hepatitisa

Znano je, da ima veliko farmakoloških zdravil tako imenovano dvojno dejanje. Po eni strani se učinkovito spopadajo z boleznijo, po drugi strani pa negativno vplivajo na delo mnogih organov, zlasti v jetra. Tako je po dolgotrajnem ali nerazumnem uživanju citostatikov, antibiotikov ali nekaterih drugih zdravil velika verjetnost in tveganje za razvoj hepatitisa na zdravilu visoka. Diagnozo in učinkovito zdravljenje zdravilnega hepatitisa zahtevata skrben pristop.

Brez ustreznega zdravljenja lahko dolgotrajna poškodba jeter povzroči fibrozo jeter ali cirozo, jetrno tumor ali odpoved jeter. Zdravljenje zdravilnega hepatitisa izvajajo strokovnjaki iz klinike EXCLUSIVE na podlagi njihove dnevne bolnišnice ali na bolnikovem odmerku - ambulantnem zdravljenju. Med zdravljenjem zdravniki uporabljajo varne in učinkovite metode in zdravila, kar zagotavlja pozitiven rezultat v najkrajšem možnem času.

Glavne hepatotoksične droge in hepatotropni strupi

Mehanizem škodljivega učinka zdravila

Vrsta škode
in opombe

Azatioprin

Imajo neposreden toksični učinek na hepatocite glavnem 3. cona jeter acinus, cholangiocytes intrahepatično žolčevoda endotelijske terminal (central) jetrnih venules 3. zone jetrni acinus in interlobular žile jeter. To vodi do oviranja postopka transportne bilirubina iz hepatocitov (parenhimske-kanalikularni holestazo) in težavnosti venske odtoka iz jeter

Mešano (povišanje ravni aktivnosti ALT, ASAT, APF in skupni bilirubin). Oblikovanje endofleitisa jetrnih ven. Pelion in perisinusoidna fibroza. Dunno-okluzivna bolezen. Post-sinusoidna portalna hipertenzija. Budd-Chiarijev sindrom

Ima neposreden toksični učinek na hepatocite

Hepatocelularni (zvišanje ravni aktivnosti ALT in ASAT)

Ima neposreden toksični učinek na hepatocite in cholangiocytes intrahepatično žolčevodov vodi do oviranja postopka transportne bilirubina iz hepatocitov (parenhimske-kanalikularni holestaza)

Mešano (naraščajoče ravni

aktivnost ALT, ASAT, APF in skupni bilirubin)

Ima neposreden toksični učinek na hepatocite in cholangiocytes intrahepatično žolčnih vodov vodi do oviranja postopka transportne bilirubina iz hepatocitov (parenhimske-kanalikularni holestazo). Povzroča makrofagalno in limfoidno infiltracijo jetrnih lobul

Mešano (povišanje ravni aktivnosti ALT, ASAT, APF in skupni bilirubin). Jetrna granulomatoza

Ima neposreden toksični učinek na hepatocite, v nekaterih primerih na holangiocite intrahepatičnih žolčnih kanalov. Povzroča distrofijo maščobnih jeter

Hepatocelularna (povišanje ravni aktivnosti ALT in ASAT), v nekaterih primerih - holestatična (zvišanje ravni aktivnosti AP in celotni bilirubin). Steatohepatitis (fosfolipidoza)

Ima neposreden toksični učinek na hepatocite in cholangiocytes intrahepatično žolčevodov vodi do oviranja postopka transportne bilirubina iz hepatocitov (parenhimske-kanalikularni holestaza)

Mešano (zvišanje ravni aktivnosti ALT, ASAT in APF)

Povzroča imunsko posredovane (IgE) odklopna cholangiocytes intrahepatično žolčevodov (citotoksični odziv usmerjen na membranske komponente cholangiocytes). Povzroči motnje v procesu transporta bilirubina iz hepatocitov

Holestatični (zvišanje ravni aktivnosti alkalne fosfataze in celotnega bilirubina). Zvišana telesna temperatura, kožni izpuščaj, eozinofilija

Ima neposreden toksični učinek na hepatocite in holangiocite intrahepatičnih žolčnih kanalov

Mešano (zvišanje ravni aktivnosti ALT, ASAT in APF)

Povzroča distonijo intrahepatičnih posod, ki povzroči ishemično poškodbo hepatocitov tretjega območja jetrnega acina in holangiocitov interlobularnih žolčnih kanalov

Mešano (zvišanje ravni aktivnosti ALT, ASAT in APF)

Ima neposreden toksični učinek na hepatocite in holangiocite intrahepatičnih žolčnih kanalov

Mešano (zvišanje ravni aktivnosti ALT, ASAT in APF)

Imeti neposredne toksični učinki na intrahepatska žolčevod cholangiocytes vodi do motenj v procesu prevoza bilirubina iz hepatocitov ( "stagnira" kanalikularni holestaza). Povzroča osrednje širjenje sinusoidov 1. območja jetrnega acina. Imajo onkogenski učinek, povečajo tveganje za razvoj hepatocelularnega raka, adenomov in angiosarkoma v jetrih

Holestatični (zvišanje ravni aktivnosti alkalne fosfataze in celotnega bilirubina). Pelion in perisinusoidna fibroza. Pri dolgotrajnem (več kot 12 mesecih) vnosu lahko pride do sinusoidne portalne hipertenzije

Imeti neposredne toksični učinki na intrahepatska žolčevod cholangiocytes vodi do motenj v procesu prevoza bilirubina iz hepatocitov ( "stagnira" kanalikularni holestaza). Imajo onkogenski učinek, pospešijo nastanek različnih jetrnih tumorjev

ravni aktivnosti AP in skupni bilirubin). Pelion in perisinusoidna fibroza (sinusoidna portalna hipertenzija)

V velikih odmerkih (> 140 mg / kg) povzroči kopičenje strupenega metabolita N-acetil-str-benzokinon, ki vpliva na hepatocite in vodi do nekroze tretjega območja jetrnega acina. Povzroča distrofijo maščobnih jeter

Hepatocelularna (zvišanje ravni aktivnosti ALT in ASAT). Macrovesikularna steatoza

Moti dihanje mitohondrijske celic v jetrnih celicah (mitohondrijske tsitopatiya), beta-oksigenacijo vrvico laktata acidoze in kopičenje znotrajceličnih trigliceridov. To povzroči, da se maščobne degeneracije jeter v kombinaciji z makrofag-limfoidne infiltracijo jeter lobules

Mikrovizikalna steatoza. Jetrna granulomatoza

Baclofen

Ima neposreden toksičen učinek na membrane hepatocitov in intracelularnih organelov

Hepatocelularno (prehodno zvišanje ravni aktivnosti ALT in ASAT)

Valproic

kisline

Ima neposreden toksični učinek na hepatocite. Moti dihanje mitohondrijske celic v jetrnih celicah (mitohondrijske tsitopatiya), beta-oksigenacijo vrvico laktata acidoze in kopičenje znotrajceličnih trigliceridov. Povzroča maščobne degeneracije jeter (hepatocitov razprševalna debelosti 1. cono in nekrozo hepatocitov 3. jeter acinarnih cona)

Hepatocelularna (zvišanje ravni aktivnosti ALT in ASAT). Mikrovsekularna steatoza

Ima neposreden toksični učinek na hepatocite in holangiocite intrahepatičnih žolčnih kanalov, moti prevoz bilirubina iz hepatocitov

Mešano (povišanje ravni aktivnosti ALT, ASAT, APF in skupni bilirubin). Akutni hepatitis, ki ga povzroča zdravilo

Ima neposreden toksični učinek na endotelne celice terminalnih jetrnih ven in interlobularnih ven, otežuje venski odtok iz jeter

Oblikovanje endofleitisa jetrnih ven, veno-okluzivne bolezni. Post-sinusoidna portalna hipertenzija

Z dolgim ​​(mnogim mesecem) sprejemom povzroča hiperplazijo celic, ki shranjujejo maščobe. Aktivira celice v obliki puščice, pospešuje fibrogenizacijo

Fibroza jeter. Presinusoidna in sinusoidna portalna hipertenzija

Halothane

Povzroča imunsko (IgE) poškodbe hepatocitni (citotoksični odziv se nanaša na komponente membrano hepatocitov), ​​dokler mostovi nekroze 3. zone jetrno acinus. Na večkratno uporabo (zlasti pri ženskah s prekomerno telesno težo) vodi do znatnih nekroze jeter in fulminantni odpovedi jeter

Hepatocelularna (zvišanje ravni aktivnosti ALT in ASAT). Akutni toksični hepatitis. Zvišana telesna temperatura, kožni izpuščaj, eozinofilija

Seznam hepatotoksičnih zdravil

Posledice indukcije in inhibicije encimov

Zaradi indukcije encimov pri podganah, ki so prejemali fenobarbital, je bila dodelitev ogljikovega tetraklorida bolj izrazita nekroza cone 3.

Pitje alkohola znatno poveča toksičnost paracetamola: znatna poškodba jeter je možna samo s 4-8 g zdravila. Očitno je razlog za to indukcija alkohola P450-3a (P450-II-E1), ki ima pomembno vlogo pri nastajanju toksičnih metabolitov. Poleg tega je vključena v oksidacijo nitrozaminov v položaj alfa. Teoretično lahko to poveča tveganje za nastanek raka pri bolnikih z alkoholizmom. Cimetidin, ki zavira aktivnost oksidazov sistema P450, ki imajo mešano funkcijo, zmanjša hepatotoksični učinek paracetamola. Podobno deluje tudi omeprazol. Visoki odmerki ranitidina prav tako zmanjšajo metabolizem paracetamola, medtem ko majhni odmerki povečajo hepatotoksičnost.

Jemanje zdravil, ki povzročajo mikrosomske encime, kot je fenitoin, povzroči povečanje serumskega GGTP.

Gobe ​​iz rodu Amanita

Jejte različne vrste gliv Amanita, vključno z A. phalloides in A. vema, lahko povzroči akutno jetrno pomanjkljivost. Med boleznijo obstajajo tri stopnje.

  • I faza se začne 8-12 ur po porabi glivic in se manifestira s slabostjo, spastično bolečino v trebuhu in ohlapnim blatom v obliki riževega juha. Traja 3-4 dni.
  • V fazi II je značilno očitno izboljšanje stanja bolnikov.
  • Faza III razvije degeneracijo jeter, ledvic in centralnega živčnega sistema z ogromnim celičnim uničenjem. V jetrih se odkrije izrazita nekroza cone 3 v odsotnosti pomembne vnetne reakcije. V primerih s smrtnim izidom opazimo maščobno jetra. Kljub hudi poškodbi jeter je možna izterjava.

Toksin fungoidnih glivic zavira polimerizacijo aktina in povzroča holestazo. Amanitin zavira sintezo beljakovin z zaviranjem RNA.

Zdravljenje je ohranjanje funkcije vitalnih organov z vsemi možnimi sredstvi, vključno s hemodializo. Obstajajo poročila o uspešni presaditvi jeter.

Salicilati

Pri bolnikih, ki prejemajo salicilatov akutne revmatske vročice, juvenilnega revmatoidnega artritisa, revmatoidnega artritisa pri odraslih in lupusa lahko razvije akutno poškodbo jeter in celo kronični aktivni hepatitis. Poraz jeter se razvije tudi pri nizki ravni salicilatov v serumu (pod 25 mg%).

Kokain

Pri akutni zastrupitvi s kokainom in rabdomiolizo se pri 59% bolnikov pojavijo biokemični znaki poškodbe jeter.

Ob histološkem pregledu jeter, nekroze območij 1, 2 ali kombinacije z plitkim kapljanjem debelosti območja 1 se razkrije.

Hepatotoksični metabolit je norokainijev nitroksid, ki nastane med N-metiliranjem kokaina s sodelovanjem citokroma P450. Zelo reaktivni metaboliti poškodujejo jetra z LPO, tvorbo prostih radikalov in kovalentno vezavo na jetrne beljakovine. Hepatotoksičnost kokaina se povečuje z vnosom induktorjev encimov, na primer fenobarbital.

Hipertermija

Toplotni udar spremlja poškodba hepatocitov, ki je v 10% primerih huda in lahko povzroči smrt žrtve. Histološka preiskava razkriva izražena razprševanje maščobno infiltracijo, krvni zastoj, holestaze (včasih duktalni) in hemosiderosis infiltracijo sinusoids primitivne celice. V primerih s smrtnim izidom je izražena dilatacija venule portalskega sistema. V biokemijski študiji je mogoče opaziti povečanje ravni bilirubina, aktivnosti transaminaze in znižanja vsebnosti protrombina in serumskega albumina. Škoda nastane zaradi hipoksije in neposrednega delovanja povišane temperature. Nekatere spremembe so lahko povezane z endotoksemijo. Debelost poveča tveganje za poškodbe jeter.

Toplotni udar med fizičnim naporom je značilen za kolaps, konvulzije, arterijsko hipertenzijo in hiperpireksijo. To je lahko zapleteno z rabdomiolizo in poškodbo nevronov možganov. Za zdravljenje se izvaja hipotermija in rehidracija. Morda je potrebna presaditev jeter.

3,4-metilendioksimetamfetamin (ekstazi) lahko povzroči sindrom maligna hipertermija nekrozo hepatocitov spominja virusni hepatitis. Morda bo potrebna presaditev jeter.

Hipotermija

Čeprav pri eksperimentalnih živalih hipotermija odkrije izrazite spremembe v jetrih, pri ljudeh so zanemarljive. Verjetnost resne poškodbe jeter z delovanjem nizkih temperatur je majhna.

Opekline

V 36-48 urah po opeklini v jetrih se spreminja, ki spominjajo na sliko, ko se zastrupi z ogljikovim tetrakloridom. Spremljajo jih nepomembni premiki v biokemijskih parametrih delovanja jeter.

Nekroza hepatocitov v coni 1

Morfološke spremembe spominjajo na sliko v primeru škode v coni 3, vendar so omejene predvsem z območjem 1 (periportal).

Železov sulfat

Naključni prejemajo velike odmerke železovega sulfata vodi do coagulative nekrozo hepatocitov v območju 1 z nukleopiknozom, karyorrhexis v odsotnosti ali šibko izražanje vnetja.

Fosfor

Rdeči fosfor je relativno nestrupen, vendar je rumeni fosfor izredno strupen - celo 60 mg je lahko smrtno. Prašek rumenega fosforja, ki se uporablja za uničenje podgan ali za izdelavo petarde, se vzame po naključju ali s samomorilnim namenom.

Zastrupitev povzroči akutno draženje želodca. V pralnih vodah je mogoče zaznati fosfor. Izpušeni zrak ima značilen vonj česna in feces pogosto fosforira. Žrtvica se razvije tretji in četrti dan. Zastrupitve se lahko pojavijo fulminantno z razvojem komi in smrtnim izidom v 24 urah ali pogosteje v prvih 4 dneh.

Z biopsijo jeter se odkrije nekroza cone 1 z velikimi in srednje kapljičnimi maščobnimi infiltracijami. Vnetje je izraženo minimalno.

Približno polovica primerov preneha z okrevanjem s popolno obnovo delovanja jeter. Posebno zdravljenje ni.

Mitohondrijske citopatije

Toksični učinek nekaterih zdravil vpliva predvsem na mitohondrije in je predvsem v zaviranju aktivnosti encimov dihalne verige. Klinično, to se kaže v bruhanju in počasnosti pacienta. Razvijajo se laktatacidoza, hipoglikemija in metabolična acidoza. Beta-oksidacijo maščobnih kislin v mitohondrijih spremlja razvoj male-kapljične maščobne infiltracije. Elektronska mikroskopija razkriva poškodbe mitohondrije. Strupeno poškodovanje pokriva veliko organskih sistemov.

Valproat natrij

Približno 11% bolnikov, ki prejemajo natrijev valproat, imajo asimptomatsko povečanje aktivnosti transaminaze, ki se zmanjšuje z zmanjševanjem odmerka ali odvzemom zdravila. Vendar se lahko hude jetrne reakcije pojavijo tudi do smrtonosnega izida. Bolezen pretežno otrok in mladostnikov - od 2,5 meseca do 34 let, v 69% primerov starost bolnikov ne presega 10 let. Moški so pogosteje presenečeni. Pojav prvih simptomov opazimo v 1 do 2 mesecih po začetku jemanja zdravila in se ne pojavi po 6-12 mesecih zdravljenja. Prve manifestacije vključujejo bruhanje in poslabšanje zavesti, skupaj s hipoglikemijo in motnjami strjevanja krvi. Poleg tega je mogoče prepoznati tudi druge znake, značilne za sindrom malokodne debelosti.

Kadar je biopsija pokazala majhno debelost kapljic, predvsem v coni 1. V coni 3 je nekroza hepatocitov različne stopnje. V elektronski mikroskopiji se pojavi poškodba mitohondrije.

Motnje mitohondrije, zlasti beta-oksidacija maščobnih kislin, povzroča sam natrijev valproat ali njegovi metaboliti, zlasti 2-propilpentanojska kislina. Polifarmracija, verjetno z indukcijo encimov, poveča verjetnost smrtne toksične poškodbe jeter pri majhnih otrocih. Povečanje ravni amoniaka v krvi kaže, da se encimov sečnine cikla zatirata v mitohondriji. Valproat natrij zavira sintezo sečnine tudi pri zdravih ljudeh, kar povzroča hiperammonemijo. Hude reakcije na zdravilo so lahko posledica prirojene insuficience encimov v ciklusu sečnine, kar pa ni bilo dokazano. Kljub temu obstaja poročilo o bolniku s prirojeno insuficienco karbamoiltransferaze, ki je umrl po uporabi natrijevega valproata.

Tetraciklini

Tetraciklini preprečujejo proizvodnjo transportnih proteinov, ki omogočajo odstranitev fosfolipidov iz hepatocitov, kar vodi k razvoju maščobnih jeter.

Opisani so primeri smrti nosečnic iz odpovedi ledvic, ki so se pojavili po intravenski injekciji velikih odmerkov tetraciklina z namenom zdravljenja pielonefritisa. Poleg tega je razvoj akutne maščobe jeter nosečnic povezan s tetraciklinom. Čeprav se poškodba jeter verjetno razvije šele po intravenskem dajanju velikih odmerkov tetraciklinov, se je treba izogibati uporabi teh zdravil pri nosečnicah.

Analogi nukleozidov z antivirusnim delovanjem

V kliničnih študijah so pridobljeni zdravilo FIAU (piridin fluorirani nukleozidi, prvotno predlagani za zdravljenje AIDS-a) pri bolnikih s kroničnim hepatitisom B slabe rezultate. 8-12 tednov prostovoljcih so razvili odpoved jeter, laktacidozo, hipoglikemija, koagulacije, nevropatije in odpoved ledvic. Od tega je 3 bolniki umrlo zaradi večkratne odpovedi organa, pri 4 bolnikih je bila potrebna presaditev jeter, pri čemer sta dva umrla. Z biopsijo jeter smo ugotovili majhno debelost in mitohondrijsko škodo. Mehanizem lezije je verjetno, da se namesto timidina vključi FIAU v mitohondrijski genom.

Pri zdravljenju bolnikov z aidsom didanozin opisal razvoj fulminantnega hepatitisa s hudo laktacidozo. Nekateri neželeni učinki zidovudin in zalcitabin, verjetno, so povezani s preprečevanjem sinteze DNA v mitohondriji. Lamivudin, nukleozidni analog, ki se trenutno razteza klinično preskušanje pri bolnikih s hepatitisom B, brez resnega toksičen učinek in ne inhibira replikacijo mitohondrijske DNA v intaktnih celicah.

Steatohepatitis

Reakcija se imenuje brezalkoholni steatohepatitis, histološko opozarja na akutni alkoholni hepatitis; Včasih elektronska mikroskopija razkrije znake fosfolipidoze z lizozomi. Za razliko od resničnega alkoholnega hepatitisa, Malloryjeva teleta najdemo v coni 3.

Perheksilen maleat

Perheksilin maleat, ki se trenutno ne uporablja kot analgetik, povzroča histološke spremembe v jetrih, ki spominjajo na akutni alkoholni hepatitis. Lezijo je posledica odsotnosti pri pacientih gena, ki zagotavlja oksidacijo debrisokvina. Ta napaka povzroči neuspešno reakcijo monoksidaze v jetrnih mikrosomih.

Amiodaron

Antiaritmični amiodaron lahko povzroči strupeno poškodbo pljuč, roženice, ščitnice, perifernih živcev in jeter. Kršitve biokemičnih parametrov delovanja jeter so opažene pri 15-50% bolnikov.

Strupeno poškodbo jeter se po navadi razvije več kot eno leto po začetku zdravljenja, lahko pa se zgodi tudi v prvem mesecu. Spekter kliničnih manifestacij je širok: od izoliranega asimptomatičnega povečanja aktivnosti transaminaz do fulminantnega hepatitisa s smrtonosnim izidom. Hepatotoksični učinek običajno kaže povečana aktivnost transaminaz in redko z zlatenico. V primeru asimptomatske bolezni se poškodbe jeter odkrijejo le z načrtovanim biokemičnim testom krvi; jetra se vedno ne povečujejo. Morda razvoj hude holestaze. Amiodaron lahko povzroči razvoj ciroze jeter s smrtnim izidom. Njegov strupen učinek se lahko kaže pri otrocih.

Amiodaron ima velik obseg porazdelitve in podaljšan T1/2, zato se lahko zvišanje ali zvišanje njegove ravni v krvi po zaključku sprejema shranjuje že več mesecev. Amiodaron in njegov glavni metabolit N-desetilamodaron lahko najdemo v jetrnem tkivu več mesecev po prekinitvi zdravljenja. Verjetnost razvoja in resnost neželenih učinkov sta odvisna od koncentracije zdravila v serumu. Dnevni odmerek amiodarona je treba vzdrževati v 200-600 mg.

Amiodaron je jodiran, kar vodi v povečanje gostote tkiva na računalniških tomogramih. Vendar pa ne ustreza stopnji okvare jeter.

Histoloških sprememb podobni akutni alkoholni hepatitis fibrozo včasih z označenim proliferacijo malih žolčnih vodov. Možen razvoj hude jetrne ciroze. Elektronska mikroskopija razkriva lamelarna telesa lizosomov, napolnjenih s fosfolipidi in ki vsebujejo mielinske vzorce. Pri zdravljenju z amiodaronom se vedno nahajajo in označujejo le stik z zdravilom, ne pa tiščanje. Ko izpostavljeni deetilamiodaronom amiodaron in kulture podganjih hepatocitov pojavil v njih podobne zrnate vključke Povečana makrofagne lizozomalnih cona 3 teleta, ki očitno vsebujejo jod, lahko služi kot zgodnji pokazatelj hepatotoksičnosti amiodaron. Morda Pripravek sam ali njegovega glavnega metabolita zavira lizosomalnih fosfolipaze zagotavlja razgradnjo fosfolipidov.

Podobna fosfolipidoza se lahko razvije s parenteralno prehrano in s trimetoprim / sulfametoksazolom (septrin, baktrim).

Sintetični estrogeni

Zdravljenje raka prostate z velikimi odmerki sintetičnih estrogenov lahko povzroči sliko, ki spominja na alkoholni hepatitis.

Kalcijev antagonist

Zdravljenje z nifedipinom in diltiazemom lahko privede do razvoja steatohepatitisa, vendar podatki o tej temi niso dovolj.

Amodiaquine

Amodiaquine je antimalarijsko zdravilo, ki lahko po 4 do 15 tednih po začetku zdravljenja povzroči različno resnost jetrne reakcije. Stopnja poškodb jeter je odvisna od odmerka in trajanja zdravila. Trenutno se za preprečevanje malarije amodiaquine ne uporablja. V kulturi celic sesalcev zdravilo zavira sintezo beljakovin.

Cijanamid

Cijanamid je zaviralec aldehid dehidrogenaze, ki se uporablja za razvijanje averzije proti alkoholu. Pri bolnikih, ki prejemajo zdravila, v odsotnosti simptomov bolezni jetrni biopsiji zaznali mat stekleno hepatocitov v coni 3 podobni celic, ki vsebujejo HBsAg. Vendar pa ti hepatociti niso bili obarvani z orseinom in so bili SHIC-pozitivni. Po prekinitvi zdravljenja niso bili odkriti.

Fibroza

Fibroza razvija največ odmerek jetrih, vendar le pod določenimi pogoji, da je prevladujoča značilnost. Fibroznega tkiva je deponirana v prostoru Disse in moti pretok krvi v sinusoids, ki povzročajo netsirroticheskuyu portalne hipertenzije in motnje delovanja hepatocitov. Škodo povzroča delovanje toksičnih metabolitov drog in je ponavadi lokalizirana v coni 3; Izjema je metotreksat, ki prizadene območje 1.

Metotreksat

Poraz jeter pri zdravljenju metotreksata je posledica nastanka toksičnega metabolita v mikrosomih, kar povzroča fibrozo in sčasoma vodi do ciroze. Možen razvoj primarnega raka na jetrih. Hepatotoksičnost se ponavadi pojavlja s podaljšanim zdravljenjem, na primer pri psoriazi, revmatoidnem artritisu ali levkemiji. Pri revmatoidnem artritisu je tveganje strupenih poškodb jeter manjše kot pri psoriazi. Poraz jeter se redko pojavi klinično. Z biopsijo jeter se v dinamiki navadno reverzibilne spremembe, čeprav imajo 3 od 45 bolnikov z revmatoidnim artritisom hudo poškodbo jeter. Stopnja resnosti fibroze se lahko giblje od minimalne, brez klinične vrednosti, v veliki meri do ciroze, pri kateri je treba zdravilo preklicati.

Resnost fibroze je odvisna od odmerka zdravila in trajanja zdravljenja. Sprejem na 5 mg z intervalom najmanj 12 ur 3-krat na teden (15 mg / teden) je varen. Biopsijo jeter pred začetkom zdravljenja morajo izvajati samo bolniki iz skupin z visokim tveganjem, ki uživajo veliko količino alkohola ali imajo zgodovino bolezni jeter. Aktivnost transaminaz šibko odraža prisotnost bolezni jeter, vendar ga je treba določiti mesečno; Povečana aktivnost transaminaze je pokazatelj biopsije jeter. Biopsija jeter se opravi tudi za vse bolnike, ki so v 2 letih vzeli metotreksat ali so prejeli celoten odmerek zdravila nad 1,5 g.

Ultrazvok (ultrazvok) lahko zazna fibrozo in določi indikacije za prenehanje uporabe metotreksata. Obstajajo poročila o presaditvi jeter pri bolnikih s hudo okvaro jeter z metotreksatom.

Druga citotoksična zdravila

Stopnja hepatotoksičnosti drugih citotoksičnih zdravil je drugačna. Jetra ima presenetljivo visoko odpornost na poškodbe teh zdravil, morda zaradi majhne proliferativne aktivnosti in visoke sposobnosti razstrupljanja.

Citostatiki v velikih odmerkih povzročajo povečanje ravni transaminaz. Metotreksat, azatioprin in ciklofosfamid povzroča nekrozo hepatocitov v coni 3, fibrozo in cirozo. Po zdravljenju levkemije s citostatiki so opazili razvoj zmerne skleroze nekaterih portalskih con, kar je privedlo do nastanka slike idiopatske portalne hipertenzije.

Veno-okluzivna bolezen je lahko povezana z zdravljenjem s ciklofosfamidom, busulfanom ali rentgenskim obsevanjem. Pri jemanju citarabina se opazi razvoj holestaze, katere resnost je odvisna od odmerka zdravila. Zdravljenje z azatioprinom je lahko zapleteno zaradi razvoja hepatokonjunktivna holestaza. Pri zdravljenju spolnih ali anaboličnih steroidnih hormonov se pojavi širjenje sinusoidov, pelioza, razvoj tumorjev jeter. Pri kombinirani uporabi zdravil se lahko njihovi toksični učinki povečajo, na primer, učinki 6-merkaptopurina se povečajo z doksorubicinom.

Dolgotrajna uporaba citotoksičnih zdravil (bolniki po presaditvi ledvic ali otroci z akutno limfocitno levkemijo) povzročajo kronični hepatitis, fibrozo in portalsko hipertenzijo.

Arzen

Posebno strupene so trivalentne organske spojine arzena. Dolgotrajno zdravljenje psoriaze z 1% raztopino arzenovega trioksida (Fowlerjeva raztopina) je opisalo razvoj portalske hipertenzije brez ciroze. Akutno zastrupitev z arzenom (verjetno z namenom ubijanja) povzroča perizinusoidno fibrozo in veno-okluzivno bolezen.

V Indiji je lahko arzen, ki ga najdemo v pitni vodi in tradicionalni medicini, vzrok "idiopatske" portalne hipertenzije. V jetri so odkrili fibrozo portalskih traktov in sklerozo veje vratnih ven. Opisuje se razvoj angiosarkoma.

Vinil klorid

Z dolgoletnim industrijskim stikom s vinil kloridom se razvije hepatotoksična reakcija. Prvič, v območju 1 je prišlo do skleroze portal venules, ki se klinično kaže s splenomegalijo in portalsko hipertenzijo. Nato je možen razvoj angiosarkoma jeter in pelioze. Zgodnji histološki znaki stika s vinil kloridom so žariščna hiperplazija hepatocitov in žariščna mešana hiperplazija hepatocitov in sinusnih celic. Po teh spremembah se razvije subkapsularni portal in perizinusoidna fibroza.

Vitamin A

Vitamin A se vse pogosteje uporablja v dermatologiji, za preprečevanje raka, hipogonadizem, pa tudi za ljudi z motenim prehranjevalnim vedenjem. Znaki zastrupitve se pojavijo, ko jemljete odmerek 25.000 ie / dan za 6 let ali 50.000 ie / dan za 2 leti. Zloraba alkohola povečuje intenzivnost zastrupitve.

Manifestacije zastrupitve so navzea, bruhanje, hepatomegalija, spremembe v biokemičnih vzorcih in portalski hipertenziji. Asciti se lahko razvijejo kot posledica kopičenja eksudata ali transudata. Histološko se odkrije hiperplazija maščob vsebujočih celic (celice Ito), ki vsebujejo vakuole, ki fluorescirajo pri UV-svetlobi. Možen razvoj fibroze in ciroze.

Zaloge vitamina A se počasi presnavljajo, zato je po prekinitvi zdravljenja še nekaj mesecev v jetrih.

Retinoidi

Retinoidi so derivati ​​vitamina A, ki se pogosto uporabljajo v dermatologiji. Huda poškodba jeter lahko povzroči etretinat, ki ima podobno strukturo kot retinol. Hepatotoksični učinek daje metabolitom tudi acitretin in izotretinoin.

Žilne poškodbe

Sprejem kontracepcijskih sredstev ali zdravljenja z anabolnimi steroidi je lahko zapleten z žariščno širitvijo sinusoidov v coni 1. Pojavljajo se hepatomegalija in bolečine v trebuhu, aktivnost serumskih encimov se povečuje. Jetrna arteriografija razkriva dilatirane, redčene veje jetrne arterije in neenakomerno kontrastanje parenhima.

Zaustavitev vnosa hormonov vodi v obratni razvoj teh sprememb.

Podoben vzorec je opazen pri uporabi azatioprina po presaditvi ledvic. Po 1-3 letih lahko bolniki razvijejo fibrozo in cirozo jeter.

Pelion

S tem zapletom nastajajo velike, napolnjene kri z votlino, pogosto obložene s sinusoidnimi celicami. Porazdeljeni so neenakomerno, imajo premer od 1 mm do nekaj centimetrov. Tvorba kavitacij lahko temelji na prehodu eritrocitov, ki jih odkrijemo z elektronsko mikroskopijo skozi endotelno bariero sinusoidov, čemur sledi razvoj perizinusoidne fibroze.

Pelion opazujemo z oralno kontracepcijo, z zdravljenjem s tamoksifenom proti raku dojke in pri moških - z androgeni in anabolnimi steroidi. Pelion je opisan po presaditvi ledvic. Poleg tega se lahko pri zdravljenju z danazolom razvije.

Veno-okluzivna bolezen

Majhne jetrne vene cone 3 so še posebej občutljive na toksične poškodbe, razvijajo subendotelni edem in pozneje kolagenizirajo. Prvič je bila bolezen opisana na Jamajki kot toksične poškodbe drobnih jetrnih ožilja pyrrolizidine alkaloid, vsebovane v listih šentjakobov grint, ki so del nekaterih sort zdravila čaja. Kasneje so ga odkrili v Indiji, Izraelu, Egiptu in celo v Arizoni. Njen razvoj je povezan s porabo pšenice, zamašen s heliotropo.

V akutni fazi se bolezen manifestira kot povečanje in bolečine v jetrih, ascitesu in blagih zlatenicah. Nato je mogoče popolno okrevanje, smrt ali prehod v subakutni stadij s hepatomegalijo in ponavljajočimi ascitesi. V kronični fazi se ciroza razvije brez razlikovalnega učinka. Bolezen je diagnosticirana z biopsijo jeter.

Azatioprin povzroča endoteliitis. Dolgotrajno aplikacijo azatioprina po presaditvi ledvice ali jeter spremlja razširitev sinusoidov, pelioza, VOB in nodularna regenerativna hiperplazija jeter.

Zdravljenje s citostatskimi zdravili, zlasti ciklofosfamid, azatioprin, busulfan, etoposid, kot tudi celotno obsevanje v odmerku več kot 12 Gy spremlja razvoj PBO. PSA se lahko razvije tudi z visokim odmerkom citostatike po presaditvi kostnega mozga. Za morfološko značilnost je značilna obširna škoda 3, ki zajema hepatocite, sinusoide in še posebej male jetrne venule. Klinično, VOB se kaže z zlatenico, povečanjem in bolečino v jetrih, povečanjem telesne mase (ascites). Pri 25% bolnikov je hudo in v 100 dneh povzroči smrt.

Obsevanje jeter. Jetra je precej občutljiva na rentgensko terapijo. Sevanje hepatitisa se razvije, ko skupni odmerek obsevanja jeter doseže ali presega 35 Gy (10 Gy na teden). Znaki BEP se pojavijo 1-3 mesece po prekinitvi zdravljenja. Lahko so prehodni, vendar v hudih primerih vodijo do smrti zaradi odpovedi jeter. Histološki pregled razkriva krvavitve v coni 3, fibrozo in obliteracijo jetrnih venul.

Okluzija jetrnih ven (Badd-Chiarijev sindrom) je opisan po jemanju peroralnih kontraceptivov in pri zdravljenju azatioprina po presaditvi ledvic.


Sorodni Članki Hepatitis

Metastaze

Dufalac

Metastaze

Znaki hepatitisa C